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大家好呀！今天給大家介紹一篇2021年11月發(fā)表在Journal for Immunotherapy of Cancer（IF：13.751）上的文章。本研究描述了膽道癌基因組特征的差異，包括CHOL和GBC之間的差異。鑒定到關鍵的基因組特征可以用于對BTC患者的臨床結果分層。
Genomic alterations in biliary tract cancer predict prognosis and immunotherapy outcomes
膽道癌基因組改變預測預后和免疫治療結果
摘要：
背景：最近，免疫檢查點阻斷（ICIs）的免疫治療可以有效治療膽道癌（BTC），包括膽囊癌（GBC）和膽管癌（CHOL）。了解免疫治療結果和晚期BTC患者基因組改變之間的關系可以進一步提供免疫治療的臨床效果。
方法：從98例中國晚期BTC患者分離基因組腫瘤DNA，對416個癌癥相關基因進行靶向二代測序用于鑒定晚期BTC患者的常見基因組改變。使用免疫熒光染色檢測腫瘤浸潤免疫細胞。
結果：在晚期BTC患者中KRAS和TP53突變頻率較高，KRAS-TP53共突變在晚期CHOL中的頻率較高，對免疫治療反應較高，而單一KRAS突變預測CHOL預后較差和免疫治療結果較差。與GBC相比，CHOL患者涉及KRAS信號通路的基因突變較多，這些基因的高突變負荷與免疫治療較差有關。此外，作者構建了包含11個基因的基因組特征，他們的突變亞型與CHOL和GBC的預后不良和免疫治療結果有關。轉錄組分析表明突變亞型存在免疫功能障礙，還研究了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞浸潤水平。具有良好TME的野生型亞型可能受益于免疫治療。
結論：晚期BTC基因組改變與患者預后和免疫治療結果有關。根據基因組分類和TME評價可以提供免疫治療結果的分層。
流程圖：
背景：
膽道癌（BTC）包括膽囊癌（GBC）和膽管癌（CHOL）。BTC約占胃腸道惡性腫瘤的3%，全世界范圍內2015年診斷為BTC的患者約為15萬。此外，BTC患者預后較差，其生存期少于1年和5年的患者約為5%。目前吉他西濱結合GemCis是主要的治療晚期BTC的手段。然而，GemCis的客觀緩解率（ORR）僅為26%，OS的中位數僅為11.7個月。免疫檢查點抑制劑（ICIs）包括PD-1和PD-L1可以用于治療多種惡性腫瘤包括晚期BTC。進一步提高ICIs治療癌癥的療效是免疫治療研究的關鍵，鑒定有價值的生物標志物可以預測哪些患者受益于ICIs。本研究研究了一個中國隊列的晚期BTC患者的基因組圖譜并闡述基因組特征如何確定疾病預后和預測ICI治療結果。
結果：
1.患者特征
本研究共包括98例晚期BTC患者，有36例GBC患者和62例CHOL患者（表1）。CHOL患者包括肝周圍15例，遠端5例，肝內35例和位置不明7例。年齡中位數為60.1，55.1%為女性。有64例患者包括OS數據，其中34例接受艾瑞卡結合GEMOX治療。
表1 患者特征
2.BTC的基因組分析
接受艾瑞卡治療和未接受艾瑞卡治療的患者的突變情況類似。在CHOL和GBC中最常見的突變基因為TP53（圖1A和1B）。在晚期CHOL和GBC隊列中KRAS和TP53的突變頻率較高（圖1C），CHOL隊列中KRAS-TP53聯合突變頻率較高且對艾瑞卡治療的效果較好（圖1D），而CHOL隊列僅發(fā)生KRAS突變的患者預后不良（圖1E）和免疫治療效果較差（圖1F）。
圖1 晚期BTC的基因組特征
CHOL和GBC患者的TMB類似，有趣的是晚期BTC和TMB較低的患者的OS較長。在CHOL中一些基因的突變頻率較高（圖2A），這些基因涉及KRAS信號網絡（圖2B），這些基因的TMB與ORR和免疫治療的OS負相關（圖2C和2D）。CHOL的免疫治療效果較差但與GBC的差異并不顯著（圖2E和2F）。
圖2 晚期CHOL和GBC的基因組特征
3.預測預后免疫治療反應的基因組遺傳特征
單因素Cox模型鑒定到23個突變基因與預后顯著相關（圖3A），LASSO回歸分析鑒定到11個突變基因與預后顯著相關（圖3B）。這些基因分別為APC,ARID1A,CCND1,DAXX,ERBB2,LRP1B,MED12,NRG1,PMS2,SMO和TNFAIP3。這些基因中至少發(fā)生一個突變的樣本定義為特征突變亞型，其總生存期較差（圖3C）。此外，使用TCGA-CHOL和上海GBC數據進行驗證（圖3D）。
圖3 基因組特征和預后
作者進一步使用該模型預測免疫治療結果，野生型對免疫治療的效果較好（圖4A）且總生存期較好（圖4B-4D）。
圖4 基因組特征和免疫治療結果
4.轉錄組特征與遺傳特征的相關性
獲取TCGA-CHOL的轉錄組數據并研究其余遺傳特征的相關性。鑒定差異表達基因（圖5A）并進行GSEA分析，結果表明參與免疫相關信號或功能的基因富集于突變亞型中（圖5B）。這種亞型與原發(fā)性免疫缺陷有關（圖5C）。然而，這種亞型可能促進T細胞活化和分化，而免疫排斥的驅動因子TGF-β信號通路被抑制（圖5C）。隨后，作者使用TIDE算法計算T細胞功能障礙和排斥打分，合并TIDE打分評估腫瘤免疫逃避。根據中位數作為閾值，突變亞型中高TIDE和高功能障礙打分的比例較高，而高排斥打分的頻率較低（圖5D）。使用CIBERSORT計算CD8+ T細胞豐度，突變亞型的CD8+ T細胞豐度較高（圖5E）。作者使用TIDE算法預測TCGA-CHOL隊列的ICI反應，野生型的ORR較高（圖5F）。野生型和突變型之間的免疫逃避機制不同（圖5G）。
圖5 轉錄組特征與基因組特征的相關性
5.基因組特征與TME的相關性
作者使用免疫組化檢測30個BTC組織中免疫細胞的浸潤水平（圖6A）和PD-L1表達水平（圖6B）。基于腫瘤實質浸潤免疫細胞水平進行無監(jiān)督聚類鑒定到2個簇（圖6C）。簇1（C1）的NK細胞浸潤水平較高，包括CD56bright和CD56dim亞型，說明C1和C2具有不同的腫瘤微環(huán)境狀態(tài)。C1中PD-L1陽性和特性突變的亞型更多（圖6D）。C1的ORR較高且OS較好(圖6E和6F)。
圖6 腫瘤微環(huán)境與基因組特征的相關性
結論：
總的來說，本研究作者揭示了晚期BTC的基因組異質性，主要為CHOL和GBC之間的差異，其基因組異質性可以預測預后和免疫治療結果。本研究構建的基因組特征可以用于對晚期BTC患者的臨床結果進行分層，該基因組特征可以通過結合基因組分類和TME評價進行進一步優(yōu)化。
參考文獻：
Chen X, Wang D, Liu J, et al Genomic alterations in biliary tract cancer predict prognosis and immunotherapy outcomes Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e003214. doi: 10.1136/jitc-2021-003214
