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近日，Nature公布了一項重大研究，分析百萬細胞數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在免疫過程中的“叛變”，直接讓腫瘤相關中性粒細胞火了！腫瘤相關中性粒細胞（TANs）已連續(xù)3年被nature reviews系列收錄，Nature Reviews Clinical Oncology IF:65.011、Nature Reviews Cancer IF:69.8、Nature Reviews Immunology IF:108.555，熱度一年比一年高!
北京大學第一醫(yī)院腫瘤轉化研究中心張寧團隊與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團隊、北京大學人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)團隊緊密合作，在Nature發(fā)表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文。
首次在單細胞精度定義了肝癌的五種免疫微環(huán)境亞型，首次全面揭示腫瘤相關中性粒細胞(TAN)的異質(zhì)性，百萬細胞數(shù)據(jù)揭示中性粒細胞的“叛變”，從In vitro，Ex vivo，In vivo三個層面，逐步深入地證明靶向腫瘤相關中性粒細胞有望形成新的肝癌免疫治療方案，為肝癌的基礎研究和臨床診療提供了關鍵信息。
至此，腫瘤相關中性粒細胞再次被Nature正刊推向熱搜榜！
跟隨小編一起來了解一下吧~
中性粒細胞
中性粒細胞是人體最豐富的粒細胞類型，占人體所有白細胞的40%至70%，具備強大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，是實打?qū)嵉暮眉毎?zhàn)斗士。
中性粒細胞不僅是急性炎癥的標志，而且也是協(xié)調(diào)適應性免疫反應和慢性炎癥的激活、定向和調(diào)節(jié)的重要組成部分。通過表達廣泛的細胞因子、免疫抑制和刺激分子，中性粒細胞與淋巴細胞和巨噬細胞進行復雜的雙向相互作用。
中性粒細胞具有多樣性
在穩(wěn)態(tài)條件下，循環(huán)和組織中性粒細胞表現(xiàn)出相當?shù)亩鄻有?，其表型和功能異質(zhì)性由成熟和老化以及來自組織微環(huán)境的線索所驅(qū)動。晝夜節(jié)律振蕩和衰老影響中性粒細胞蛋白質(zhì)組，包括趨化因子受體、模式識別受體和參與粘附的分子、炎癥體和囊泡轉運以及中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的產(chǎn)生和遷移能力。中性粒細胞的多樣性可能是對分化和環(huán)境信號的可塑性反應的結果。
而癌癥已經(jīng)成為中性粒細胞可塑性和多樣性的范例，在中性粒細胞成熟階段、對組織線索的反應和癌癥進展均存在多樣性的中性粒細胞。例如，荷瘤小鼠的中性粒細胞分化和成熟軌跡發(fā)生深刻變化。在晚期腫瘤形成的小鼠中，具有免疫抑制特性的未成熟髓樣細胞出現(xiàn)在循環(huán)、原發(fā)性腫瘤和轉移瘤中。同樣，在黑色素瘤移植小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)早期的單能中性粒細胞祖細胞在骨髓和外周都有聚集，黑色素瘤患者的血液中也發(fā)現(xiàn)了類似的細胞亞群（CD66b+; CD117+; CD34+/–）。
癌癥中中性粒細胞多樣性的命名指導圖譜
中性粒細胞和腫瘤
傳統(tǒng)上認為中性粒細胞只是腫瘤微環(huán)境中的一種，這在過去十年中發(fā)生了革命性的變化，現(xiàn)在研究已經(jīng)證實中性粒細胞在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和發(fā)展中的重要貢獻。
腫瘤微環(huán)境中的中性粒細胞
微環(huán)境中的細胞因子信號，和表觀遺傳學信號等誘導中性粒細胞發(fā)生極化，變成抗腫瘤的N1型腫瘤相關中性粒細胞或是促進腫瘤的N2型腫瘤相關中性粒細胞。
中性粒細胞極化
在IFN-β，IL-1β，IL-8，TNF-α作用下，中性粒細胞向N1極化。N1中性粒細胞具有短壽命，成熟表型，高細胞毒性，高免疫活性，促進CD8+T細胞活化特征；
在TGF-β，IL-8，IL-6，IL-17等作用下，中性粒細胞向N2極化，N2則是長壽命，不成熟表型，低細胞毒性，促進腫瘤生長，浸潤，轉移，血管新生，抑制免疫。
中性粒細胞可以根據(jù)其極化狀態(tài)促進或抑制腫瘤生長。抗腫瘤中性粒細胞可以通過釋放活性氧（ROS）和活性氮（RNS）直接殺死腫瘤細胞。它們還可以促進T細胞活化和招募促炎（M1）巨噬細胞。相比之下，原癌中性粒細胞可以釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），促進腫瘤細胞的血管生成和擴散。它們還可以抑制自然殺傷（NK）細胞功能。此外，它們可以招募抗炎（M2）巨噬細胞和T調(diào)節(jié)細胞。最后，抑制性中性粒細胞，通常被稱為多形核中性粒細胞-髓樣衍生抑制細胞（PMN MDSC），以及其他原腫瘤中性粒細胞可以抑制CD8 T細胞功能。
中性粒細胞的促腫瘤作用
中性粒細胞可以通過不同的機制來維持腫瘤的生長，包括抑制T細胞的活化、促進遺傳的不穩(wěn)定性、腫瘤細胞的增殖、血管生成和轉移。
生長因子、白細胞介素-17（IL-17）、補體組分C5a、氧化甾醇和CXC趨化因子的產(chǎn)生驅(qū)動中性粒細胞的產(chǎn)生、招募和存活
趨化因子誘導轉移前生態(tài)位中的中性粒細胞的動員，從而通過多種介質(zhì)的產(chǎn)生來維持轉移細胞的到達。循環(huán)中性粒細胞通過整合素介導的直接相互作用，促進循環(huán)腫瘤細胞的存活和外滲
存在于腫瘤微環(huán)境中的分子，包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和轉化生長因子-β（TGFβ）通過中性粒細胞誘導精氨酸酶1（ARG1）、ROS和一氧化氮（NO），從而抑制T細胞的活化
中性粒細胞通過ROS的產(chǎn)生和釋放含有microRNAs miR-23A和miR-155的微粒來誘導遺傳不穩(wěn)定性
中性粒細胞的抗腫瘤作用
中性粒細胞通過包括誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、直接細胞毒作用以及激活抗腫瘤適應性免疫等不同機制發(fā)揮抗癌作用。
a.抗腫瘤適應性免疫的激活：腫瘤微環(huán)境中存在的干擾素-γ（IFNγ）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可促進未成熟的中性粒細胞成熟為抗原提呈細胞，表達主要組織相容性復合體（MHC）I類和II類分子，以及共刺激分子CD86、4-1BB配體（4-1BBL）和OX40配體（OX40L）
b.腫瘤細胞殺傷：不同的刺激物，如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、趨化因子，（如CXCL8、CXCL5、CCL2）、脂多糖（LPS）和IFNβ促進中性粒細胞的氧化破裂和過氧化氫的產(chǎn)生，過氧化氫觸發(fā)腫瘤細胞內(nèi)的信號通路，誘導致命的Ca2+流入癌細胞。肝細胞生長因子（HGF）作用于中性表達的HGF受體（也稱為MET）促進誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達，iNOS誘導一氧化氮的釋放，從而殺死腫瘤細胞
c.控制微生物：在結直腸癌中，通過中性粒細胞中的IL-1受體1型（IL-1R1）發(fā)出信號，增強其抗菌活性，從而限制細菌驅(qū)動的炎癥和結直腸癌的發(fā)展
d.抗腫瘤UTCαβ的激活：中性粒細胞與巨噬細胞和CD4-CD8-TCRαβ+雙陰性非常規(guī)T細胞（UTCαβ）進行相互作用。中性粒細胞通過巨噬細胞放大IL-12的產(chǎn)生，進而促進UTCαβ向1型免疫反應的極化和IFNγ的產(chǎn)生
中性粒細胞靶向腫瘤治療機制
機制（一）：阻斷中性粒細胞(PD1)/PD-L1的免疫檢查點
中性粒細胞可以表達配體，激活T細胞上的免疫檢查點。程序性細胞死亡1配體1（PD-L1）在小鼠中由缺氧誘導因子1α（HIF1α）通路誘導，在人類由炎性細胞因子（如IL-6、IFNγ和GM-CSF）誘導。在人肝細胞癌和胃癌中發(fā)現(xiàn)了表達PDL1的中性粒細胞，并顯示其具有預后意義。因此，中性粒細胞是骨髓和間質(zhì)細胞網(wǎng)絡的一部分，表達PDL1，驅(qū)動免疫檢查點參與和T細胞衰竭。然而，PDL1在不同腫瘤類型中性粒細胞中的表達和功能尚需進一步研究。
機制（二）：抑制腫瘤中中性粒細胞的募集、擴增和極化
1.阻斷CXCR2減少中性粒細胞募集；
2.阻斷TGFβR、IFNβ信號轉導等增加中性粒細胞對癌細胞的細胞毒活性等。
小結
被頂流期刊連續(xù)關注好幾年的腫瘤相關中性粒細胞，如今又有nature文章揭示它在腫瘤中的異質(zhì)性，實在炙手可熱。當然，生信人已經(jīng)為大家準備了腫瘤相關中性粒細胞相關的個性化課題設計。
