掃碼聯(lián)系客服
在急性髓系白血病中，克隆異質(zhì)性對疾病行為或藥物反應(yīng)的影響尚不清楚。在2,829例患者的隊列中，研究人員確定了與臨床特征和藥物敏感性相關(guān)的克隆性特征，7種突變(包括NRAS和TET2)的高變異等位基因頻率與不良預(yù)后相關(guān)：
GATA2變異等位基因頻率升高與更好的結(jié)果相關(guān)。
白細胞計數(shù)和母細胞百分比等臨床特征與TP53和IDH1等亞克隆性突變豐度相關(guān)。
此外，在NPM1之前發(fā)生內(nèi)聚蛋白突變的患者，或在剪接因子突變之前發(fā)生轉(zhuǎn)錄因子突變的患者，生存時間更短。
令人驚訝的是，克隆進化的分支模式與優(yōu)越的臨床結(jié)果相關(guān)。最后，一些突變(包括NRAS和IDH1)基于其亞克隆豐度預(yù)測藥物敏感性。
總之，這些結(jié)果表明評估克隆異質(zhì)性對預(yù)后的影響和可用于治療的生物標志物的重要性。
急性髓系白血病(AML)是一種侵襲性癌癥，由造血干細胞和祖細胞中體細胞驅(qū)動突變的積累和克隆擴展發(fā)展而來。雖然AML的突變負擔(dān)相對較低，但患者存在異質(zhì)性疾病，其特征是可變克隆和亞克隆基因型和相對穩(wěn)定的細胞遺傳學(xué)核型。這些特性使AML具有研究癌癥克隆進化的幾個有利特征。最近的研究已經(jīng)注意到，白血病樣本中的亞克隆在形態(tài)和免疫表型、對化療或低甲基化藥物的反應(yīng)、對髓細胞生長因子反應(yīng)的增殖以及在免疫抑制小鼠中植入等方面存在差異。新出現(xiàn)的報告也表明，增加的突變負擔(dān)和克隆異質(zhì)性與較差的生存結(jié)果相關(guān)。風(fēng)險的增加是否與同一克隆中突變的連續(xù)積累或跨獨立亞克隆的分布有關(guān)尚不清楚。也有越來越多的證據(jù)表明，克隆動力學(xué)影響AML的發(fā)展和臨床結(jié)果。例如，通過變異等位基因頻率(VAF)測量的特異性突變亞克隆發(fā)生率，已被證明除了預(yù)測復(fù)發(fā)時間外，還可以預(yù)測從不確定潛能克隆造血到髓系惡性腫瘤的進展。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，ASXL1、DNMT3A、JAK2、TET2和TP53突變較高的VAF與AML中風(fēng)險疾病患者較差的預(yù)后相關(guān)。此外，TP53 VAF和等位基因狀態(tài)最近被證明是骨髓增生異常綜合征(MDS)的預(yù)后因素。盡管VAFs在AML的這些和其他重點基因型中具有預(yù)后效用，但還沒有一項綜合分析使用VAFs來評估風(fēng)險分層或識別治療反應(yīng)的差異。
新興的單細胞DNA測序研究為白血病的進化和克隆結(jié)構(gòu)提供了前所未有的分辨率，在很大程度上再現(xiàn)了在批量測序中觀察到的趨勢。由于隊列規(guī)模，這些研究不足以將顆粒性克隆特征與臨床結(jié)果聯(lián)系起來。相比之下，AML的幾項大規(guī)模測序研究提供了廣泛的克隆趨勢、組合遺傳特征與臨床結(jié)果的相關(guān)性以及靶向治療應(yīng)答的生物標志物。然而，在這些隊列中，克隆進化和VAF尚未與治療反應(yīng)或更細顆粒的風(fēng)險分層系統(tǒng)集成。為了解決這些問題，研究人員聚集了臨床注釋型AML患者隊列，并分析了復(fù)發(fā)性體細胞突變的克隆結(jié)構(gòu)，以確定與疾病表現(xiàn)特征、生存結(jié)果和藥物敏感性的潛在相關(guān)性。在這里，研究人員展示了未報道的與突變共現(xiàn)模式、VAF和克隆進化軌跡相關(guān)的生存關(guān)系，這些關(guān)系是傳統(tǒng)分析(突變存在/缺失)無法觀察到的。研究人員還根據(jù)特定突變的克隆豐度推斷出獨特的藥物敏感性，從而為某些突變?nèi)绾瓮ㄟ^亞克隆豐度影響體白血病提供了見解。研究人員的發(fā)現(xiàn)驗證了將克隆分析納入AML分子評價和治療的臨床重要性。
共有13項研究被聚集到一個包含2829例患者樣本的數(shù)據(jù)庫中，該數(shù)據(jù)庫使用了DNA測序方法和體外藥物篩選的混合方法(圖1a和補充圖1a)。該隊列包含了臨床特征和治療歷史的總結(jié)(補充圖1b, j)。研究聚集概括了先前報道的AML突變頻率，在共發(fā)、互斥和預(yù)后的突變模式方面有廣泛的相似性(圖1b)。值得注意的是，研究人員增加的隊列規(guī)模發(fā)現(xiàn)FLT3-TKD和RAD21是以前未報道的與良好結(jié)果相關(guān)的突變(補充圖1k)。對于報道VAFs的研究，雙峰分布突出了克隆和亞克隆群體的存在(補充圖1l)。單個基因的VAF分布在平均VAF中也顯示出顯著的變異性，這反映了突變之間克隆和亞克隆動態(tài)的不同模式(補充圖1m)。總共有2038例新發(fā)VAF患者和生存結(jié)果數(shù)據(jù)被確定用于后續(xù)分析。
AML是一種低突變負荷的癌癥，因此為研究突變?nèi)绾蜗嗷プ饔么龠M和推動疾病進展提供了理想的模型疾病。在癌癥發(fā)展過程中可以選擇特定的突變組合，并驅(qū)動克隆擴張，因為它們的共存提高了腫瘤的適應(yīng)度，從而驅(qū)動了癌癥測序研究中觀察到的上位性模式。從理論上講，如果上位性是由白血病適應(yīng)度的選擇壓力驅(qū)動的，那么在廣泛的二元上位性趨勢和疾病表現(xiàn)特征和患者結(jié)局之間可能存在相關(guān)性。為了更好地理解共發(fā)突變之間的關(guān)系如何影響疾病的各個方面，研究人員首先定義了個體突變與臨床表現(xiàn)特征之間的關(guān)聯(lián)(補充圖2)。研究人員發(fā)現(xiàn)了多種關(guān)聯(lián)，例如發(fā)現(xiàn)IDH2，而不是IDH1，與低乳酸脫氫酶(LDH)水平相關(guān)的突變(補充圖2)。
接下來，研究人員使用擴增隊列規(guī)模來定義頻繁突變的統(tǒng)計共現(xiàn)和互斥性(圖2a)。除了之前報道的關(guān)聯(lián)之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了幾個未報道的共現(xiàn)現(xiàn)象(例如EZH2和CBL)或互斥模式(如TP53和KRAS)(補充圖3a)。接下來，研究人員分析了兩兩突變與生存之間的相關(guān)性(圖2b)。研究人員發(fā)現(xiàn)了多個在單一突變水平上同時發(fā)生突變重新分層(如NRAS + SRSF2)或加強生存相關(guān)性趨勢(如NRAS + RAD21)的病例。有趣的是，以生存關(guān)聯(lián)覆蓋上位性景觀顯示成對上位性(優(yōu)勢比)和生存(危險比)之間沒有相關(guān)性(圖2c)。更具體地說，在增加的共現(xiàn)比值比的基礎(chǔ)上，更糟糕的結(jié)果沒有得到充實，這表明突變共發(fā)生頻率的增加不一定會促進白血病適應(yīng)度的提高。一種可能的解釋是，同一白血病中同時發(fā)生的突變可能不會發(fā)生在同一細胞中，而是占據(jù)不同的克隆/亞克隆群體。例如，當(dāng)研究人員研究共發(fā)NRAS和KRAS突變之間的關(guān)系時，研究人員觀察到一種強烈的反向克隆模式(一個基因的高VAF與另一個基因的低VAF相關(guān))，表明這些突變發(fā)生在獨立的細胞群體中(補充圖3c)。研究人員觀察到NRAS和PTPN11突變之間有類似的模式(補充圖3d)。鑒于它們在RAS/MAPK信號通路中的功能冗余，這些結(jié)果表明在AML中RAS/MAPK信號通路過度激活的克隆中具有互斥性。事實上，最近髓系惡性腫瘤的單細胞基因分型提供了明確的證據(jù)，RAS/RTK基因突變往往是相互排斥的。
接下來，研究人員測試了共同發(fā)生的突變可能導(dǎo)致疾病表現(xiàn)差異的假設(shè)。成對突變分析顯示，幾種基因型與骨髓和外周血中白細胞(wbc)、血小板、LDH和母細胞百分比的豐度之間存在很強的相關(guān)性(補充圖3e)。值得注意的是，F(xiàn)LT3、IDH2、TP53、CEBPA和NRAS的突變效應(yīng)大小因其共同發(fā)生的突變而顯著不同(對照補充圖3e和2)，表明克隆基因型和疾病表現(xiàn)特征之間存在復(fù)雜的相互作用。
研究人員還研究了同一基因或功能類別/通路中的多個突變是否與臨床特征或風(fēng)險相關(guān)。與只有一個突變的患者相比，CEBPA的多個突變預(yù)示著高血小板計數(shù)、低血紅蛋白計數(shù)和外周血爆裂率、年齡增大、和更好的生存結(jié)果(補充圖3f g)。多重命中TP53與更高的骨髓和外周血細胞百分比和年齡降低相關(guān)，而FLT3-TKD的多重突變與年齡增大相關(guān)(補充圖3f)。轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的多個突變與白細胞計數(shù)、血紅蛋白水平和外周血母細胞百分比降低相關(guān)，同時也與血小板計數(shù)增加和改善結(jié)果相關(guān)(補充圖3h, i)。腫瘤抑制因子中不止一個突變預(yù)測更高的骨髓母細胞百分比，而RTK/RAS信號成分的多個突變與改善的結(jié)果相關(guān)(補充圖3h, i)。最后，與染色質(zhì)重塑和內(nèi)聚蛋白成分相關(guān)的基因的多個突變與較低的WBC計數(shù)、更年輕和更壞的生存結(jié)果相關(guān)(補充圖3h, i)。
接下來，研究人員進一步分析了三突變基因型與兩兩突變基因型之間的預(yù)后相關(guān)性?？偟膩碚f，48種不同的三突變基因型至少有10例患者同時存在三種突變(圖2d)。研究人員證實了DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD突變患者的不良預(yù)后(q <0.01;HR = 1.77;95% CI: 1.37 2.29)，除此之外，DNMT3A、NPM1和NRAS突變患者的預(yù)后也得到改善(q = 0.01;HR = 0.48;95% ci: 0.31 0.76;圖2 e) 8。重要的是，研究人員的分析揭示了未報道的四種基因型的生存相關(guān)性:DNMT3A:FLT3-ITD:IDH1, DNMT3A:FLT3-ITD:IDH2, DNMT3A:FLT3-ITD:PTPN11與更壞的預(yù)后相關(guān)，而NPM1:DNMT3A:RAD21預(yù)測更好的預(yù)后(圖2 e)。值得注意的是，與生存相關(guān)的基因型僅對更頻繁發(fā)生的患者基因型略有富集(圖2d)，這表明上位性模式是白血病侵襲性增加的一個微弱預(yù)測因子。
因為較差的生存率與更頻繁的兩兩和三次突變的基因型無關(guān)，研究人員想知道是否其他方面的突變克隆可能有助于闡明臨床表現(xiàn)和結(jié)果的特征。這些觀察促使研究人員對AML的克隆景觀進行建模，以了解更多的顆粒性克隆方面(例如VAF或突變排序)，而不是簡單的突變存在或不存在，是否可能與疾病的特征相關(guān)。
為了研究突變克隆性與疾病表現(xiàn)和生存之間的關(guān)系，研究人員首先根據(jù)頻繁突變的中位拷貝數(shù)校正VAF定義了每個突變的高VAF和低VAF閾值(圖3a和補充圖4a)。研究人員觀察到，許多基因型基于中位VAF的分層與白細胞計數(shù)、LDH水平和外周血中母細胞的豐度密切相關(guān)(圖3b)。有趣的是，SF3B1的高VAF(而不是其他剪接體基因)與白細胞計數(shù)增加有關(guān)(圖3b)，表明不同剪接體成分的突變可能存在表型差異。有趣的是，當(dāng)考慮突變的分類存在或不存在時，許多使用VAFs識別的突變表型關(guān)聯(lián)并不明顯。研究人員注意到，當(dāng)比較二元和VAF相關(guān)性與臨床特征時，效應(yīng)大小的方向性存在顯著差異(圖3c)。例如，TP53突變的存在與低WBC和PB的blast百分比相關(guān)，而高TP53 VAF與增加WBC和PB的blast百分比相關(guān)(圖3 c)。相比之下，IDH1和NPM1突變中VAF的存在和較高的VAF分別與PB爆炸百分比和WBC計數(shù)的增加相關(guān)(圖3 c)?？傊@些結(jié)果表明，突變的VAF對與疾病表現(xiàn)的臨床特征相關(guān)的突變的效應(yīng)大小具有累加的、中性的或再分層的影響，這可能反映了克隆組成對疾病行為的影響。
研究人員進一步研究突變VAF在風(fēng)險分層中的相關(guān)性。使用先前報道的30%的閾值來定義高VAF22，研究人員對從頭AML患者中最常見的突變進行了生存分析。單變量Cox比例風(fēng)險回歸模型確定了4個基因(BCOR、KRAS、U2AF1和NRAS)，這些基因在高VAF (q <0.3;補充圖4 b)。因為應(yīng)用于所有基因型的啟發(fā)式閾值可能會錯過顯著的基因特異性相關(guān)性(補充圖4b, c)，接下來，研究人員使用最大選擇的秩統(tǒng)計量為每個突變確定最佳閾值(補充圖4d, e)。研究人員發(fā)現(xiàn)VAF閾值可以顯著地重新分層8個突變的結(jié)果(圖3 d)。對于大多數(shù)突變(NF1、BCOR、PHF6、ASXL1、KRAS、PTPN11和NRAS)， VAF增加與較差的預(yù)后相關(guān)(圖3d, e和補充圖4e)。然而，對于GATA2，較高的VAF與較好的預(yù)后相關(guān)(圖3d, e和補充圖4e)。這些分析提供了證據(jù)，表明VAF為了解AML中疾病表現(xiàn)和風(fēng)險分層的臨床特征提供了額外的信息。這些結(jié)果促使研究人員研究突變之間的克隆關(guān)系如何可能與結(jié)果相關(guān)。
實驗和計算方法揭示了白血病發(fā)生過程中突變功能類別排序的強大趨勢，初始突變發(fā)生在調(diào)節(jié)表觀基因組的基因中，隨后發(fā)生在參與調(diào)節(jié)增殖的基因中。由于這些趨勢，研究人員假設(shè)非典型的突變獲取順序可能與白血病表型差異相關(guān)。事實上，最近在骨髓增生性腫瘤(MPN)和MDS中的證據(jù)支持這樣一種觀點，即突變獲得的順序可以對疾病發(fā)展和患者生存的分層產(chǎn)生顯著影響。為了在AML中驗證這一假設(shè)，研究人員利用隊列規(guī)模，通過比較VAF關(guān)系來推斷共發(fā)突變對的突變獲取順序(圖4a)。對于有足夠多患者具有明確順序的成對基因型(n = 27)，研究人員根據(jù)假定的突變獲得順序進行生存分析。研究人員觀察到，共發(fā)NRAS和GATA2突變的順序?qū)颊叩念A(yù)后有很強的分層;與之后發(fā)生NRAS的患者相比，在GATA2之前發(fā)生NRAS的患者生存率明顯較低(圖4b, c)。考慮到他們的兩兩VAF關(guān)系(圖4c)，這一結(jié)果與研究人員之前的觀察結(jié)果一致，即NRAS中的高VAF與較差的結(jié)果相關(guān)，但高GATA2 VAF與改善的預(yù)后相關(guān)(圖3 d)。
接下來，為了增加可供生存分析的患者數(shù)量，研究人員將突變分組為功能類別。使用Bradley Terry模型，研究人員根據(jù)突變獲得的相對順序?qū)ζ溥M行排序，并觀察到與之前報道相似的趨勢:表觀遺傳失調(diào)通常發(fā)生在早期，而促進增殖的突變發(fā)生在腫瘤發(fā)展的晚期(圖4d)。然后，研究人員在類別明確排序的患者組之間進行生存分析(n = 12)，并確定了兩例功能類別突變排序顯著分層生存(圖4e)。在NPM1和染色質(zhì)/內(nèi)聚蛋白復(fù)合物同時發(fā)生突變的患者中觀察到最強的相關(guān)性(圖4e)。在這些患者中，如果染色質(zhì)/內(nèi)聚蛋白突變發(fā)生在NPM1突變之前，則與較差的生存率有很強的相關(guān)性(圖4e, f).同樣，當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子突變發(fā)生在剪接突變之前時，患者的預(yù)后較差(圖4e, g).這些結(jié)果在人類數(shù)據(jù)中提供了證據(jù)，表明突變的排序在AML中具有預(yù)后意義。
最近的報道表明，克隆異質(zhì)性(即突變/克隆負荷和Shannon多樣性指數(shù))是AML8的預(yù)后指標。為了在研究人員的隊列中調(diào)查類似的特征，研究人員分析了全外顯子組測序的樣本(n = 731)來模擬AML的克隆結(jié)構(gòu)(圖5a)。使用PyClone(一種單細胞驗證的統(tǒng)計推斷方法，用于模擬克隆群體結(jié)構(gòu))，研究人員對隊列中的每個樣本確定了不同的克隆基因型和癌細胞組分(圖5b和補充圖7a,b)。研究人員證實，較高的突變負擔(dān)與較差的生存率相關(guān)(補充圖7 c);然而，與之前的報告相比，研究人員發(fā)現(xiàn)克隆負荷和結(jié)果之間沒有相關(guān)性(補充圖7 d)。研究人員還觀察到突變或克隆負荷與年齡或歐洲白血病(ELN)風(fēng)險之間沒有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(補充圖7e,h)。意料之中的是，突變負擔(dān)和唯一克隆數(shù)量之間存在很強的相關(guān)性(圖5 c)。因為突變和克隆負荷之間有很強的相關(guān)性，但只有突變負荷與生存相關(guān)(補充圖7c, d)，研究人員試圖了解突變在克隆中的分布是否與結(jié)果相關(guān)。的確，每個克隆較高的中位突變負擔(dān)與不良預(yù)后相關(guān)(圖5d)，表明在同一克隆群體中突變的積累與白血病適應(yīng)度的增加相關(guān)。
為了進一步表征這些白血病的結(jié)構(gòu)，研究人員使用ClonEvol模擬克隆進化軌跡(圖5a和補充圖7i)。研究人員觀察到大多數(shù)腫瘤顯示線性軌跡而不是分支進化(補充圖7j)，這與最近的一份報告一致。AML患者表現(xiàn)出分支進化，與線性進化腫瘤相比，突變和克隆負擔(dān)增加(補充圖7k, l).引人注目的是，盡管有增加的突變負擔(dān)，表現(xiàn)出分支克隆進化結(jié)構(gòu)的患者顯示出明顯更好的總生存率(圖5e、f和補充圖7k)。有趣的是，克隆多樣性，通過多個指標衡量，與結(jié)果無關(guān);然而，研究人員觀察到，高突變負荷重新確定了出現(xiàn)分支進化的患者的結(jié)局，而這種關(guān)聯(lián)在出現(xiàn)線性進化的患者中未見(圖5g和補充圖7o, p)。分支腫瘤的低突變(但非克隆)負荷鑒定了一個低風(fēng)險患者亞群;這些結(jié)果揭示了克隆異質(zhì)性和白血病適應(yīng)度之間的獨特相互作用(圖5h)，并定義了患者的低風(fēng)險子集。
以前的工作是建立突變特異性藥物敏感性模型，使用的是突變是否存在，而不是它們的克隆豐度，來關(guān)聯(lián)基因組改變與藥物反應(yīng)。為了研究突變的克隆性是否與藥物敏感性相關(guān)，研究人員分析了原發(fā)性AML樣本的離體藥物篩選數(shù)據(jù)，并建模了VAF和藥物反應(yīng)之間的相關(guān)性(圖6a)。通過對野生型和突變型樣品的差異藥物敏感性分析，除了nras依賴的耐藥外，還確定了FLT3狀態(tài)與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)應(yīng)答之間的預(yù)期相關(guān)性(圖6b)。分析重復(fù)突變的復(fù)制數(shù)校正VAF圖譜顯示克隆豐度的顯著變異(圖6c和補充圖8a)，表明基于特異性突變亞克隆流行率的潛在藥物敏感性范圍。對于VAF和藥物反應(yīng)具有足夠異質(zhì)性的藥物基因?qū)?見方法)，對VAF藥物敏感性的線性回歸識別出多個VAF與靶向藥物敏感性強烈相關(guān)的病例(圖6d和補充圖8b,d)。研究人員注意到大多數(shù)預(yù)測基因的獨特趨勢;較高VAF的IDH1和NPM1只顯示對藥物的敏感性增加，而較高的NRAS VAF只顯示對多種藥物的耐藥性增加(圖6d)。VAF與藥物敏感性之間最強的相關(guān)性之一是ponatinib和IDH1之間的相關(guān)性，其中VAF增加35%與127的AUC下降相關(guān)(圖6 e)。相反，VAF與耐藥之間最強的相關(guān)性之一是pelitinib與NRAS之間的相關(guān)性，其中VAF增加42%與AUC增加176相關(guān)(圖6 f)。特別有趣的是，在flt3特異性或一般TKIs組中，F(xiàn)LT3-TKD VAF比FLT3-ITD表現(xiàn)出更顯著的AUC-VAF相關(guān)性(圖6d和補充圖8d)。由于基于FLT3狀態(tài)的患者生存高度依賴于其他突變的存在，研究人員在共同突變背景下重新分析了FLT3 vaf依賴的敏感性。FLT3-ITD與DNMT3A的同時出現(xiàn)預(yù)測了對axinatinib、cediranib、crizotinib、ponatinib和tofacitinib的耐藥，并以ITD vaf依賴的方式發(fā)生(圖6g)。這些結(jié)果表明，AML中繼發(fā)突變的亞克隆發(fā)生率可能預(yù)測靶向治療的反應(yīng)。
當(dāng)研究人員在從頭隊列中比較通過二元分析和VAF分析確定的藥物基因相關(guān)性時，研究人員發(fā)現(xiàn)藥物基因?qū)]有重疊(補充圖8e)，表明使用VAFs建模藥物敏感性識別AML突變和靶向藥物之間的獨特關(guān)聯(lián)。特定的臨床意義,研究人員觀察到,國家管制當(dāng)局方面VAF是耐藥的重要因素在新創(chuàng)和二級AML樣本,盡管次級樣本天生更對同一組比新創(chuàng)samples靶向制劑。鑒于NRAS是AML中第四大最常見的突變，這些結(jié)果表明，這是一種以前未被重視的生物標志物，可用于檢測當(dāng)前和新興的靶向治療的耐藥性?？傊?，這些結(jié)果確定了多種藥物基因的敏感性關(guān)系，這為進一步的實驗驗證和AML臨床試驗中治療反應(yīng)的回顧性分析提供了依據(jù)。
參考文獻
1. D?hner, H., Weisdorf, D. J. & Bloomfifield, C. D. Acute myeloid leukemia. N.Engl. J. Med. 373, 1136–1152 (2015).
2. Jan, M. et al. Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cellsprecedes human acute myeloid leukemia. Sci. Transl. Med. 4,149ra118–149ra118 (2012).
3. Corces-Zimmerman, M. R., Hong, W.-J., Weissman, I. L., Medeiros, B. C. &Majeti, R. Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affectepigenetic regulators and persist in remission. Proc. Natl Acad. Sci. 111,2548–2553 (2014).
4. The, I. C. G. C., of Whole, T. P. C. A., & Genomes Consortium Pan-canceranalysis of whole genomes. Nature 578, 82–93 (2020).
5. Alexandrov, L. B. et al. The repertoire of mutational signatures in humancancer. Nature 578, 94–101 (2020).
在此，研究人員報告了一個通過深度測序的AML大的聚集隊列，并描述了風(fēng)險分層和對一系列小分子抑制劑敏感性預(yù)測的幾個獨特特征。特別有趣的是，研究人員觀察到未報道的VAF和白血病克隆進化結(jié)構(gòu)與藥物反應(yīng)和臨床結(jié)果之間的聯(lián)系。這些觀察結(jié)果表明，基因相似的患者在疾病風(fēng)險和臨床反應(yīng)方面可能存在一個未被重視的細微差別。研究結(jié)果表明，VAF是改善特異性AML基因型風(fēng)險分層的臨床有用特征。這一觀察結(jié)果可能反映了治療干預(yù)時間點的差異，而不是疾病的潛在生物學(xué)。例如，研究人員觀察到NRAS VAF低的患者比NRAS VAF高的患者預(yù)后更好，這可能反映了低VAF患者在疾病進展的早期被診斷和治療。然而，研究人員觀察到NRAS VAF是耐藥的一個強有力的預(yù)測因子，這支持了特定亞克隆基因型的生物學(xué)特性可能驅(qū)動VAF風(fēng)險分層的假設(shè)。然而，僅某些突變的VAF增強風(fēng)險分層的潛在生物學(xué)原因仍有待了解。研究人員觀察到，特定突變和功能類別的排序具有預(yù)后意義，這可能反映了初始突變類型在白血病侵襲性方面的潛在差異。
