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超高性價比的MR分析高階用法——炎癥與泛癌

癌癥的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關，隨著全基因組關聯(lián)分析（GWAS）數據庫的不斷更新，近期孟德爾分析熱點頻出！泛癌分析絕對是性價比最高的方向之一，用前瞻性隨機對照研究的思路，將多種暴露因素與癌癥的發(fā)生，發(fā)展，預后等結局指標聯(lián)系起來，思路簡單，范圍廣泛，易于挖掘出新的有關聯(lián)性的結果！輕松高效，既具有臨床意義，又結合了生信分析思路，非常值！文章末尾有彩蛋，大家不要錯過哦~

今天分享的文章“C反應蛋白與癌癥風險：前瞻性隊列和孟德爾隨機化分析的泛癌研究（C-reactive protein and cancer risk: a pan-cancer study of prospective cohort and Mendelian randomization analysis）”于 2022/12/19發(fā)表在BMC Medicine（IF 11/Q1） 。

在這項研究中，作者基于 UK Biobank的大規(guī)模前瞻性隊列研究，進行了泛癌分析，以評估CRP與癌癥風險之間的線性和非線性關聯(lián)。此外，利用傳統(tǒng)的孟德爾隨機化分析（MR）和非線性MR，同時探索了基因預測的CRP和癌癥風險之間的線性和非線性關系。結果表明，CRP是評估泛癌和12種特定部位癌癥風險的潛在生物標志物，而基因預測的CRP與癌癥風險沒有關聯(lián)。因此，作者認為CRP可能不是癌癥本身的原因，而是環(huán)境風險因素（即吸煙、空氣污染和衰老）的反應標志物。

下面是原文，一起來學習吧~

一、背景

炎癥已被證明是癌癥的第七個標志。有人認為，慢性炎癥狀態(tài)通過建立炎癥微環(huán)境使人易患癌癥。盡管C-反應蛋白（CRP）是一種急性期反應蛋白，但在慢性炎癥狀態(tài)下觀察到CRP水平的小幅度升高。一些研究報告了血清CRP濃度與肺癌、乳腺癌和結直腸癌之間的相關性，同時顯示了其他癌癥相關性的不一致或缺乏證據。這表明有必要進行泛癌分析，以系統(tǒng)評估CRP與癌癥風險的相關性。此外，由于觀察性研究中可能有潛在的混雜因素或反向因果關系，CRP與癌癥風險之間的因果關系仍有待探索。

孟德爾隨機化（MR）分析已被廣泛用于探索風險因素與疾病之間的因果關系。先前的MR分析表明，基因預測的CRP濃度升高可能是膽囊癌的致病因素。CRP的遺傳力估計在25%-40%之間。然而，在先前的研究中，只有少數單核苷酸多態(tài)性（SNP）被鑒定為構建CRP的遺傳工具。最近，隨著樣本量的積累，已經確定了額外的CRP相關易感性位點，這將有助于構建更有效的遺傳工具變量。

傳統(tǒng)的MR分析測試了暴露與結果之間的線性假設，而忽略了可能的非線性關系。最近，提出了一種新方法來評估MR分析中潛在的非線性J形或U形效應，該方法已成功用于舒張壓和心肌梗死風險的研究。非線性MR分析采取了對工具變量分位數進行調節(jié)的策略，并生成了局部平均因果效應（LACE）估計。因此，同時在觀察研究和MR分析中探索CRP濃度與癌癥風險之間的非線性關系，可能為CRP濃度和癌癥風險提供新的見解。

二、方法

1、研究人群

本分析中包含的所有數據均來自 UK Biobank，共有420964名參與者被納入。

2、暴露、結果和協(xié)變量的評估

可能影響CRP與癌癥風險之間關聯(lián)的變量在分析中被視為協(xié)變量，包括男性和女性的年齡、家族癌癥史、體重指數（BMI）、身高、吸煙狀況、酒精使用和身體活動，以及更年期、口服避孕藥使用和激素替代療法。此外，還將性別、種族、教育、湯森剝奪指數和評估中心作為協(xié)變量。

3、CRP的工具變量

鑒定了52個與CRP濃度相關的易感基因座，通過計算加權遺傳風險評分（wGRS），該基因座用于構建CRP的遺傳工具。工具變量與血清CRP濃度密切相關，F(xiàn)統(tǒng)計值為216。此外，敏感性分析中進一步排除了與結直腸癌和血清CRP濃度相關的五個SNP，以評估工具變量的有效性（表S3）。

表S3 5個SNPs與結直腸癌和血清CRP濃度相關

4、統(tǒng)計分析

進行Cox比例風險回歸以評估CRP與癌癥風險之間的相關性；限制性立方樣條分析來探討CRP與癌癥風險之間的非線性關聯(lián)形狀；進一步進行了亞組分析，以使用似然比檢驗評估年齡、性別和吸煙狀況的影響。

敏感性分析檢驗穩(wěn)健性：（1）重新分析對數轉換CRP水平與癌癥風險之間的相關性，（2）在前兩次隨訪中排除或僅包括診斷為癌癥的參與者，以避免潛在的反向因果關系，（3）排除CRP水平>10 mg/L的參與者，以避免急性嚴重感染的影響，（4）額外調整心血管疾病和糖尿病，（5）額外調整定期使用阿司匹林和布洛芬。

同時評估了CRP濃度與癌癥風險之間潛在的線性和非線性因果關系。

• 兩階段MR分析評估潛在的線性關聯(lián)。在第一階段，我們使用CRP對wGRS的回歸來估計擬合值，在第二階段，預測值進一步擬合到具有癌癥風險的Cox回歸模型中。包括基線年齡、性別和前10位遺傳主成分在內的協(xié)變量在兩個階段都進行了調整。此外，在分析中還進行了幾項敏感性分析：（1）重新評估了對數轉換CRP水平與癌癥風險之間的因果關系，（2）兩階段MR僅在英國血統(tǒng)的參與者中進行，（3）rs2794520是先前GWAS中最強的SNP，被用作工具變量，以最小化出現(xiàn)水平多效性的可能性。
• 根據殘余CRP（CRP減去遺傳預測的CRP）將樣本分層為三層進行非線性MR分析。接下來，通過貢獻一條梯度為LACE的線段，在每個層內使用分段線性方法評估暴露結果關聯(lián)。然后，對非線性假設應用了兩種檢驗：（1）使用Cochran的Q統(tǒng)計量進行異質性檢驗，以分析LACE估計值之間的差異。雙側P值<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

（注：兩階段MR需要使用遺傳工具變量來評價因果關聯(lián)的可能中間變量M (Mediation)，來探討環(huán)境暴露因素是否通過表觀遺傳指標而導致疾病改變。）

三、結果

1、參與者的基線特征如表1。

表1 參與者的基線特征

2、觀察性的關聯(lián)評估

• 血清CRP濃度的升高與總體癌癥的發(fā)生相關（HR=1.02，95%CI:0.01–1.02每1mg/L升高，P<0.001）。頭頸部、食管、胃、結腸直腸癌、肝臟、肺、子宮、腎臟、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的癌癥也存在類似的關聯(lián)（表S4）。

表S4 CRP濃度的升高與多種癌癥的發(fā)生相關

• 限制性立方樣條分析了CRP與癌癥風險之間的潛在非線性關系（圖1）。CRP與總體癌癥風險之間的非線性關聯(lián)，拐點為3mg/L，隨著CRP水平升高，觀察到三種不同的非線性關聯(lián)模式：包括（1）頭頸癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤的風險“從快到低”增加；（2） 乳腺癌風險“從增加到減少”；（3）慢性淋巴細胞白血病（CLL）風險“降至平臺”。

圖1 CRP與癌癥風險之間的潛在非線性關系

• 隨著CRP水平升高，食管癌和胃癌呈線性正相關，觀察到3mg/L的一致拐點（圖S1）。CRP水平經過對數轉換后，1mg/L處的拐點呈非線性關聯(lián)（圖S2）。

圖S1

圖S2

• 盡管針對特定部位癌癥觀察到了不同的非線性關聯(lián)模式，但關聯(lián)的拐點始終在3mg/L左右，這與美國心臟協(xié)會的心血管疾病風險分層一致。因此，作者進一步重新評估了低CRP水平（≤3mg/L）和高CRP水平（>3mg/L）參與者的相關性。單變量分析顯示，隨著兩個亞組之間CRP的增加，存在顯著的異質性（表S5）。

表S5

• 在校正協(xié)變量后，還觀察到總體癌癥、結直腸癌、肺癌和乳腺癌的關聯(lián)效應的統(tǒng)計顯著異質性（FDR<0.05）（表2）。
• 敏感性分析表明，通過重新評估對數轉換的CRP水平與癌癥風險之間的相關性，另外調整心血管和糖尿病疾病，另外對可能影響CRP濃度的藥物的常規(guī)使用進行調整，排除或僅包括前兩次隨訪中發(fā)生癌癥的個體，并排除CRP>10mg/L的個體。

表2

• 根據CRP濃度，根據美國心臟協(xié)會將參與者分為三組：低（<1.0 mg/L）、中等（1.0-3.0 mg/L）和高（>3.0 mg/L）。與低CRP濃度的個體相比，中CRP濃度和高CRP濃度的人群患整體癌癥的風險更高，HRs分別為1.05（95%CI:1.021.07；P<0.001）和1.15（95%CI:11.121.18；FDR調整后P<0.001）（表3）。
• 頭頸癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤的相關結果相似（FDR<0.05），高CRP濃度的個體患多發(fā)性骨髓瘤和CLL的風險降低（FDR<0.05）。亞組分析表明，CRP和吸煙狀態(tài)對整體癌癥、肺癌、子宮和前列腺癌的風險有相互作用。
• 此外，敏感性分析的結果與初步分析幾乎一致。僅納入隨訪2年內確診的患者，CRP與癌癥風險的相關性就變得更強，表明相關性是真實的。

表3

3.孟德爾隨機化分析

• 遺傳預測的CRP濃度與總體癌癥風險以及特定部位癌癥風險之間沒有線性關聯(lián)（圖2）。

圖2遺傳預測的CRP濃度與總體癌癥風險以及特定部位癌癥風險之間沒有線性關聯(lián)

• 重新估計對數轉換CRP濃度與癌癥風險之間的關聯(lián)的敏感性分析中也觀察到了類似的結果（圖S3）；在具有確認遺傳的英國血統(tǒng)的個體中重新評估（圖S4），或使用rs2794520作為工具變量（圖S5）。沒有證據表明遺傳預測的CRP濃度與總體癌癥或特定部位癌癥風險之間存在非線性因果關系（圖3）。

圖S3

圖S4

圖S5

圖3

四、討論

炎癥反應/環(huán)境可以在惡性腫瘤周圍和/或全身水平調節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，以調節(jié)宿主的腫瘤免疫。許多研究使用已知的炎癥生物標志物來推斷炎癥反映的狀態(tài)，為進一步通過干預炎癥反應來預防或改善腫瘤預后提供線索。外周血循環(huán)炎癥生物標志物較易獲，便于動態(tài)監(jiān)測，C反應蛋白（CRP）是最常用的生物標志物之一。一些觀察性研究報告了血清CRP濃度與肺癌、乳腺癌和結直腸癌風險之間的相關性，但其他癌癥的相關證據不全，且因果關系的方向仍不清楚。

這一項研究基于一項大規(guī)模前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)基線時CRP升高與隨訪期間癌癥發(fā)生的風險增加相關。對于特定部位的癌癥，頭頸癌、食道癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤也存在陽性關聯(lián)，而CLL則存在陰性關聯(lián)。然而，線性和非線性MR分析表明，基因預測的CRP與癌癥風險之間沒有關聯(lián)。

到目前已有幾個假設來解釋CRP濃度升高與癌癥風險之間的潛在聯(lián)系機制：（1）腫瘤組織會引起炎癥，從而增加血清CRP水平；（2） 腫瘤細胞可以產生各種細胞因子和趨化因子，刺激肝臟中CRP的產生；（3） CRP是宿主對腫瘤細胞免疫反應的一部分；（4） CRP是慢性炎癥的標志物，它會通過創(chuàng)造一個有吸引力的環(huán)境來促進癌變；（5）CRP可作為內部暴露標志物，反映身體的老化狀態(tài)。

盡管觀察性分析顯示CRP濃度與前瞻性隊列中發(fā)生癌癥風險之間存在顯著關聯(lián)，但MR分析不支持因果關系。其他的研究也表明，乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌和肺癌的觀察性分析和MR分析之間存在類似差異。這種差異不可能因混淆或反向因果關系而產生偏差。

五、小結：

這項研究的主要優(yōu)勢在于對CRP與總體癌癥風險以及特定部位癌癥之間的關系進行了全面分析，包括觀察分析和MR分析，證明了CRP濃度與總體癌癥風險以及9種特定部位癌癥之間的正相關，CRP濃度與特定部位癌癥之間的三種非線性關聯(lián)模式，但拐點始終在CRP濃度的3mg/L和對數轉換后的1mg/L。因此，作者認為CRP可能不是癌癥本身的原因，而是環(huán)境風險因素（即吸煙、空氣污染和衰老）的反應標志物，這些因素可導致慢性低度炎癥。此外，這些結果共同表明CRP是癌癥風險分層的潛在生物標志物，也可能以1mg/L和3mg/L作為分界點。

思路拓展

小編也對泛癌的孟德爾分析非常偏愛！這里，總結了一些常見的暴露因素和泛癌的結局指標，幫助大家打開思路。

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