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非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者通常從免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)獲益有限，這被歸因于低腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)或PD-L1水平。今天，小編介紹一篇今年八月份發(fā)表在Journal for Immunotherapy of Cancer 【IF：13.752】的一篇文章Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer研究了特異性致癌基因在腫瘤突變負(fù)荷、PD-L1表達(dá)和患者預(yù)后上的差異。
Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer
研究流程：
一、數(shù)據(jù)和代碼：
二、研究背景
PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷已經(jīng)徹底改變了包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的許多癌癥類型的治療。ICB具有誘導(dǎo)持久反應(yīng)的潛力；而單藥ICB的有效率僅為15% - 20%。高PD-L1表達(dá)和高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)已被充分證明與非小細(xì)胞肺癌中ICB的優(yōu)越性相關(guān)。然而，EGFR和ALK致癌基因的驅(qū)動(dòng)改變與“冷”免疫微環(huán)境和ICB治療的不良結(jié)果相關(guān)。
最近，一項(xiàng)免疫靶向的研究表明，攜帶罕見(jiàn)典型癌基因改變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)ICB的應(yīng)答模式不同。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了癌基因改變對(duì)ICB反應(yīng)的關(guān)鍵影響。然而，由于這些罕見(jiàn)的經(jīng)ICB治療的癌基因改變的非小細(xì)胞肺癌的數(shù)量較少，某些癌基因組的患者數(shù)量相對(duì)較少，因此無(wú)法得出明確的結(jié)論。此外，這些不同的反應(yīng)背后的機(jī)制，以及癌基因改變對(duì)TMB、PD-L1表達(dá)及其預(yù)測(cè)價(jià)值的影響，在很大程度上尚不清楚，這主要是因?yàn)槿狈?lái)自罕見(jiàn)的癌基因改變的NSCLC患者接受ICB治療的適當(dāng)?shù)姆肿雍团R床數(shù)據(jù)。
為了填補(bǔ)這一空白，作者利用4189名NSCLC患者，包括4017名癌基因改變、TMB和PD-L1數(shù)據(jù)的NSCLC患者，以及兩個(gè)大的隊(duì)列，包括1066名接受ICB單藥治療的NSCLC患者，來(lái)評(píng)估癌基因改變對(duì)TMB的影響、PD-L1表達(dá)和ICB治療的臨床結(jié)果。
三、內(nèi)容和結(jié)果
1）在癌基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC中，TMB和PD-L1與免疫治療的臨床益處相關(guān)
作者首先分析了CGDB免疫治療隊(duì)列[中位隨訪17.8個(gè)月(95%CI 15.6-19.8)]，以評(píng)估TMB或PD-L1對(duì)癌基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC中ICB獲益的預(yù)測(cè)性能。作者觀察到：
2）ICB治療中，癌基因改變和不同臨床結(jié)果相關(guān)
對(duì)1066例癌基因改變的晚期NSCLC患者進(jìn)行ICB治療，評(píng)估癌基因改變對(duì)臨床結(jié)局的影響。在MDACC隊(duì)列和CGDB免疫治療隊(duì)列中，吸煙者的BRAF和KRAS組均得到了豐富，而經(jīng)典EGFR組的患者比其他基因組組接受了更多的既往治療，這可能是因?yàn)橄惹敖佑|TKIs的可能性較高。由于KRAS突變的NSCLC在MDACC隊(duì)列(n=87)和CGDB免疫治療隊(duì)列(n=601)中構(gòu)成了最大的群體，并且此前已證明，KRAS突變型與KRAS野生型的NSCLC患者具有相似的預(yù)后，均能從ICB治療中獲得類似的益處，作者使用KRAS組作為結(jié)局分析的參考。
在所有基因組的MDACC隊(duì)列中，BRAF的PFS最長(zhǎng)(BRAF：7.4 vs KRAS：2.8個(gè)月，HR: 0.36, 95%CI 0.14-0.88，p=0.026)，而經(jīng)典EGFR和HER2組的PFS最短（圖1A）。在調(diào)整PD-L1表達(dá)和吸煙狀態(tài)后的多變量分析中，也保持了同樣的趨勢(shì)。與KRAS組相比，BRAF組OS在數(shù)值上較長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而EGFR經(jīng)典突變患者的OS最短（圖1B）。在調(diào)整PD-L1表達(dá)的多變量分析中也觀察到類似的趨勢(shì)，盡管差異不顯著。此外，BRAF組的客觀應(yīng)答率在所有癌基因組中也最高。與常用的比較指標(biāo)KRAS組相比，這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1C)。
與MDACC隊(duì)列的結(jié)果一致，在所有基因組組中，CGDB免疫治療隊(duì)列中BRAF組的PFS和OS最長(zhǎng)，盡管差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1DE）。
KRAS突變組是隊(duì)列中最大的組，作者還評(píng)估了不同的KRAS突變等位基因是否與ICB治療的不同臨床結(jié)果相關(guān)(補(bǔ)充圖1)。
為了解這些癌基因改變是否只對(duì)ICB的臨床結(jié)局產(chǎn)生影響，我們分析了CGDB化療隊(duì)列(n=933)在相同的NSCLC癌基因組中進(jìn)行化療治療的臨床結(jié)局。這些分析表明，融合組化療后的OS最長(zhǎng)。在調(diào)整先前TKI治療的多變量分析中，這種差異仍然顯著。此外，癌基因組間的PFS或OS無(wú)差異。
3）癌基因驅(qū)動(dòng)的肺癌顯示出PDL1和TMB的獨(dú)特表達(dá)模式
我們利用來(lái)自FMI生物標(biāo)志物隊(duì)列的4017名NSCLC患者來(lái)評(píng)估癌基因改變對(duì)PD-L1表達(dá)和TMB的影響。在MET、RET、BRAF、V600E、ROS1和ALK組中，PD-L1陽(yáng)性率較高，而在EGFR外顯子20、HER2、經(jīng)典EGFR和BRAF非V600E腫瘤中，PD-L1陽(yáng)性率較低。與KRAS突變型NSCLC相比，MET突變型腫瘤的PD-L1陽(yáng)性率較高，而EGFR突變型腫瘤的PD-L1陽(yáng)性率明顯較低，這與我們之前的研究結(jié)果一致(Fig2A)。
此外，在MET、BRAF V600E、ROS1融合和RET融合改變的腫瘤中，PD-L1高表達(dá)也很常見(jiàn)。其中，MET改變腫瘤的PD-L1高表達(dá)率顯著高于KRAS組，而經(jīng)典EGFR、EGFR外顯子20和HER2組的PD-L1高表達(dá)率低于KRAS組(Fig2B)。
與KRAS組相比，BRAF非V600E組TMB較高，而其他癌基因組TMB均顯著降低。值得注意的是，ALK、經(jīng)典EGFR、HER2 (n=105)、RET和ROS1組具有低的TMB,中位數(shù)<3 mut/Mb(Fig2C)。
討論：
其實(shí)從研究思路上來(lái)看，這篇研究的思路非常簡(jiǎn)單明了但是又精巧，文章一個(gè)只有三個(gè)section，主圖也只有兩張。作者首先在CGDB免疫治療隊(duì)列分析了TMB的高低和患者的預(yù)后相關(guān)；PDL1表達(dá)的高低也和患者的預(yù)后相關(guān)。第二個(gè)section對(duì)1066例經(jīng)過(guò)ICB治療的晚期NSCLC患者，評(píng)估癌基因改變對(duì)臨床結(jié)局的影響。同時(shí)在MDACC患者隊(duì)列中進(jìn)行了同樣的研究。第三個(gè)section則利用來(lái)自FMI生物標(biāo)志物隊(duì)列的4017名NSCLC患者來(lái)評(píng)估癌基因改變對(duì)PD-L1表達(dá)和TMB的影響。
也就是說(shuō)，作者利用4000多名癌基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC患者的臨床和分子數(shù)據(jù)，分析了癌基因驅(qū)動(dòng)與TMB/PD-L1表達(dá)的相關(guān)性，以及ICB治療的益處。創(chuàng)建一個(gè)癌基因驅(qū)動(dòng)的肺癌的框架，具有不同的TMB和PD-L1模式和不同的ICB治療臨床結(jié)果，可用于臨床治療決策和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Fig.3）
對(duì)于預(yù)后分析來(lái)說(shuō)，TMB好像越來(lái)越受研究人員的歡迎，這篇研究將突變負(fù)荷、癌基因改變結(jié)合起來(lái)，分析對(duì)ICB治療和預(yù)后的影響，而且全文只有生信分析，確實(shí)很值得我們借鑒。
