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越來越多的證據(jù)表明，癌癥代謝不僅在維持腫瘤發(fā)生和存活的癌癥信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，而且通過代謝物的釋放和影響免疫分子（如乳酸、PGE2、精氨酸等）的表達，在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面具有更廣泛的意義。實際上，腫瘤和免疫細(xì)胞之間的這種能量相互作用導(dǎo)致了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝競爭，限制了營養(yǎng)的可利用性并導(dǎo)致微環(huán)境酸中毒，從而阻礙了免疫細(xì)胞的功能。更有趣的是，代謝重編程在各類免疫細(xì)胞維持自身和身體穩(wěn)態(tài)的過程中也是不可或缺的。目前，越來越多的研究指出，免疫細(xì)胞在增殖、分化和執(zhí)行效應(yīng)功能的過程中會發(fā)生代謝重編程，這對免疫反應(yīng)至關(guān)重要。
新陳代謝涉及將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為稱為代謝物的小分子的生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。眾所周知，在有氧條件下，正常細(xì)胞首先通過細(xì)胞質(zhì)中的糖酵解獲得能量，然后是線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）。當(dāng)氧氣稀缺時，細(xì)胞依賴于糖酵解，而不是耗氧的線粒體代謝來提供能量。然而，腫瘤的代謝模式與正常細(xì)胞不同。正如“Warburg效應(yīng)”，癌細(xì)胞即使在有氧氣存在的情況下也喜歡在細(xì)胞質(zhì)中進行糖酵解，或許是由于腫瘤細(xì)胞的無限增殖需要更快的能量供應(yīng)，而糖酵解的ATP產(chǎn)生速率比氧化磷酸化的速率要快得多，盡管糖酵解每個葡萄糖分子的ATP產(chǎn)量要低得多；更重要的是，癌細(xì)胞能夠通過競爭和消耗必需營養(yǎng)或以其他方式降低腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的代謝適應(yīng)性來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)（這是個‘啥人’吶?。?。事實上，免疫細(xì)胞能夠感知微環(huán)境中的各種信號，并相應(yīng)地開啟特定的免疫功能。越來越多的證據(jù)表明，免疫反應(yīng)與組織代謝的顯著改變有關(guān)，包括營養(yǎng)物質(zhì)的消耗、耗氧量的增加以及活性氮和氧中間體的產(chǎn)生。同樣，腫瘤微環(huán)境中的許多代謝物反過來也影響免疫細(xì)胞分化和效應(yīng)功能。但最近的研究表明，免疫細(xì)胞與微環(huán)境中的癌細(xì)胞和其他增殖細(xì)胞競爭營養(yǎng)物質(zhì)。這提示代謝干預(yù)有望提高免疫治療的有效性。
腫瘤細(xì)胞的代謝
能量代謝重編程，通過調(diào)整能量代謝來促進細(xì)胞的快速生長和增殖，一直被認(rèn)為是癌癥的一個新興標(biāo)志。由于腫瘤屬于異質(zhì)性疾病，它在細(xì)胞和結(jié)構(gòu)上的異質(zhì)性導(dǎo)致它具有異質(zhì)性的代謝模式。事實上，腫瘤細(xì)胞主要利用糖酵解途徑為自身生長快速提供ATP，同時也通過磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑為細(xì)胞復(fù)制提供生物大分。有趣的是，腫瘤細(xì)胞會根據(jù)外部營養(yǎng)物質(zhì)的濃度和不同的應(yīng)激條件，選擇不同的代謝方法產(chǎn)生ATP和生物大分子供自身使用。其代謝模式是復(fù)雜多變的，它會根據(jù)不同的環(huán)境選擇自身生存的最佳代謝模式（例如圖1）。
免疫細(xì)胞代謝
在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)下的免疫細(xì)胞之間的能量利用有顯著差異。在許多具有不同功能的免疫細(xì)胞中，T細(xì)胞在清除病原體和殺死癌癥方面發(fā)揮著重要作用。T細(xì)胞根據(jù)不同的激活狀態(tài)表現(xiàn)出完全不同的代謝模式。例如，幼稚T細(xì)胞的代謝基本上是靜態(tài)的，ATP主要由OXPHOS產(chǎn)生。效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）一旦被外部刺激激活，則表現(xiàn)為一種代謝激活狀態(tài)，增加營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、糖酵解速率以及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成積累。與此同時，線粒體耗氧量減少，最終T細(xì)胞獲得生長和增殖的能力，并產(chǎn)生子代細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)殺傷功能。此外，活化的中性粒細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞、iNOS表達的樹突狀細(xì)胞（DCs）主要依賴糖酵解提供能量。糖酵解在樹突狀細(xì)胞的活化過程中起著重要作用；然而，DC在靜息狀態(tài)下主要利用氧化磷酸化來進行能量代謝。同時，DC的激活也改變了脂質(zhì)代謝，影響了其功能。此外，有氧糖酵解和磷酸戊糖途徑是嗜中性粒細(xì)胞的主要代謝途徑。糖酵解調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的許多重要功能，如呼吸爆發(fā)和趨化性。在LPS刺激或抗原刺激引起的B淋巴細(xì)胞激活后，糖酵解和線粒體代謝增強，但以糖酵解為主。不同的是，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、M2巨噬細(xì)胞主要依靠脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生的OXPHOS來提供能量。不同的代謝模式也會影響不同免疫細(xì)胞亞群的分化。因此，探索免疫細(xì)胞的代謝重編程機制以及代謝對免疫細(xì)胞功能的影響，不僅有助于了解免疫反應(yīng)的本質(zhì)還有其調(diào)控機制。
腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間對營養(yǎng)物質(zhì)的競爭
代謝轉(zhuǎn)變不是癌細(xì)胞所特有的，但也是其他快速增殖的細(xì)胞的特征，如活化的T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。腫瘤微環(huán)境（TME）伴隨著不同程度和不同類型的免疫細(xì)胞浸潤。像癌細(xì)胞一樣，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）需要TME中的營養(yǎng)物質(zhì)來增殖和分化。研究表明，腫瘤通過競爭性攝取葡萄糖來抑制腫瘤浸潤性T細(xì)胞的功能。癌細(xì)胞的糖酵解活性可能會限制TIL T細(xì)胞的葡萄糖消耗，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭和免疫逃逸。事實上，腫瘤在微環(huán)境中大量攝取的葡萄糖勢必會通過影響T細(xì)胞的代謝模式來抑制T細(xì)胞的功能。除了葡萄糖，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸和其他代謝物或生長因子的競爭性攝取，以及在細(xì)胞表面上相應(yīng)的轉(zhuǎn)運體的表達仍然是影響免疫細(xì)胞功能的重要因素（圖2）。此外，高水平的乳酸和低pH、缺氧和高水平的ROS在TME中同樣普遍存在，最終導(dǎo)致癌癥進展和免疫逃逸。因此，針對腫瘤中的這些代謝途徑可能是克服腫瘤與免疫系統(tǒng)之間代謝競爭的有害影響并增強腫瘤免疫原性的有前景的策略。
基于代謝的藥物開發(fā)
目前，已有一些已充分表征和報道靶向癌癥代謝的小分子抑制劑，具有靶向與脫靶效應(yīng)，并且可以作為臨床應(yīng)用理論基礎(chǔ)。例如，抑制葡萄糖攝取是一個治療的機會，并且已經(jīng)在一些研究中取得了進展（圖3）。STF-31是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）的小分子抑制劑，具有葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制劑的特征，并在體內(nèi)對腎細(xì)胞癌腫瘤異種移植物表現(xiàn)出療效；然而，這種化合物具有脫靶效應(yīng)。另一種GLUT抑制劑Glutor是通過篩選2-脫氧葡萄糖攝取抑制劑而確定的。Glutor靶向GLUT1、GLUT2和GLUT3來抑制糖酵解通量，而這些葡萄糖轉(zhuǎn)運體的過表達導(dǎo)致了更高的IC50。BAY-876，是通過結(jié)直腸腺癌中GLUT1+DLD1細(xì)胞與GLUT1?DLD1細(xì)胞中ATP產(chǎn)生減少的化合物篩選得出的。構(gòu)效關(guān)系研究用于開發(fā)BAY-876，它對GLUT1具有納摩爾值的IC50，但對GLUT2、GLUT3和GLUT4的活性卻要低100倍。雖然在這些研究中沒有提供對Glutor或BAY-876的體內(nèi)研究的證據(jù)，但有報道稱，相關(guān)的化合物BAY-897可損害三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物模型中的腫瘤生長。這些化合物是否具有所需的藥代動力學(xué)特性以進入臨床仍有待確定。
由于癌癥代謝在過去20年里是一個新興的領(lǐng)域，有許多代謝抑制劑在文獻中被提及或研究，但缺乏特異性或適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)或藥效學(xué)標(biāo)記物的證據(jù)。因此，酶或轉(zhuǎn)運體的特異性抑制劑的研發(fā)伴隨充分的藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)和藥效學(xué)研究對于臨床發(fā)展是至關(guān)重要的。
小結(jié)
靶向癌癥和/或免疫細(xì)胞代謝可以與抗腫瘤免疫發(fā)揮協(xié)同作用。了解和利用腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的代謝串?dāng)_，有可能提高免疫治療通常所達到的低應(yīng)答率。雖然各種代謝藥物和免疫療法的組合已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗，努力更好地了解腫瘤免疫逃避的代謝機制和免疫細(xì)胞的代謝需求，對于充分開發(fā)聯(lián)合治療的潛力至關(guān)重要。值得注意的是，不僅腫瘤細(xì)胞的代謝編程也會影響免疫細(xì)胞的抗原呈遞和識別，而且免疫細(xì)胞的代謝編程也會影響其功能，從而導(dǎo)致腫瘤免疫力的改變。因此，代謝干預(yù)不僅可以改善免疫細(xì)胞對高度免疫遺傳性癌癥的反應(yīng)，而且還可以增加癌細(xì)胞的免疫原性，從而拓寬可受益于免疫治療癌癥的范圍。
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