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研究衰老的全新角度：人體系統(tǒng)的多個(gè)“時(shí)鐘”
探究機(jī)體衰老的生物學(xué)機(jī)制是當(dāng)下一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。每個(gè)人的衰老模式都不一樣，那么人體不同部位的衰老狀態(tài)是否也存在異質(zhì)性呢？今天小編就給大家分享一篇2022年3月8日發(fā)表在Cell Reports（IF：9.423）上的文章，看看這篇文章是如何通過(guò)多組學(xué)研究來(lái)識(shí)別不同器官和系統(tǒng)的生物學(xué)年齡的吧！
一、研究背景
衰老過(guò)程是疾病和死亡的主要危險(xiǎn)因素。生物年齡（Biological age，BA）和實(shí)際年齡（Chronological age，CA）是評(píng)估衰老狀態(tài)的兩種指標(biāo)。在相同的實(shí)際年齡(CA)下，不同人的老化速率是不同的; 因此，生物年齡(BA)可以用來(lái)評(píng)估真實(shí)的衰老狀態(tài)。
生物年齡的概念是從20世紀(jì)70年代開始被研究的。在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)里，電子醫(yī)療記錄、DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組已被用于估計(jì)生物年齡(BA)，其中DNA甲基化已被證明是人類衰老的一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物。然而，DNA甲基化具有組織/器官特異性，并且器官/系統(tǒng)的衰老速度是不同的。
在這項(xiàng)研究中，作者利用4066個(gè)樣本的402個(gè)多組學(xué)特征（包括臨床試驗(yàn)、免疫組庫(kù)、靶向代謝組學(xué)分子、腸道微生物組、體能檢查和面部皮膚檢查等）估計(jì)了不同器官(如肝、腎)和系統(tǒng)(免疫和代謝系統(tǒng))的生物學(xué)年齡。在美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（the United States National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）和中國(guó)縱向健康長(zhǎng)壽調(diào)查(Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey, CLHLS）數(shù)據(jù)集中，他們發(fā)現(xiàn)器官和系統(tǒng)以不同的速度衰老，并且生物學(xué)年齡可以用于群體分層、死亡率預(yù)測(cè)和遺傳關(guān)聯(lián)的表型研究。
二、結(jié)果
由多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建的器官或系統(tǒng)的生物學(xué)年齡
作者從深圳當(dāng)?shù)卣心剂?066名年齡在20 - 45歲之間的志愿者(48%為男性)。多組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于血液樣本、糞便樣本、體質(zhì)檢查和面部皮膚圖像(圖1)。總共測(cè)量了403個(gè)特征，包括74個(gè)代謝組學(xué)特征、34個(gè)臨床生化特征、36個(gè)免疫組庫(kù)特征、15個(gè)身體成分特征、8個(gè)體質(zhì)特征、腦電圖(EGG)特征10項(xiàng)，面部皮膚特征16項(xiàng)，腸道微生物組特征210項(xiàng)。這些特征被分為9類：心血管相關(guān)、腎臟相關(guān)、肝臟相關(guān)、性激素、面部皮膚特征、營(yíng)養(yǎng)/代謝特征、免疫相關(guān)、身體健康相關(guān)和腸道微生物。
圖1：多組學(xué)數(shù)據(jù)通過(guò)不同的技術(shù)收集，并將其劃分為器官和系統(tǒng)組
之后，作者檢查了每個(gè)特征與性別和年齡的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)大部分特征具有性別特異性效應(yīng)(圖2)，接下來(lái)，作者對(duì)男性和女性組分別進(jìn)行了生物年齡的構(gòu)建，最后生成了不同器官和系統(tǒng)的9個(gè)生物年齡鐘（BA clocks，BAs），并且顯示了不同的年齡相關(guān)性模式（圖3）。其中，心血管年齡在受試者之間的差異最小，而肝臟年齡的差異較大。說(shuō)明衰老對(duì)器官和系統(tǒng)的影響存在差異，不同器官/系統(tǒng)的生物學(xué)年齡表現(xiàn)出不同的相關(guān)性。
圖2：多組學(xué)特征的變化
圖3：生理年齡與實(shí)際年齡的關(guān)系及其線性回歸曲線
不同器官/系統(tǒng)的生物學(xué)年齡表現(xiàn)出不同的相關(guān)性
為了深入研究不同器官和系統(tǒng)的衰老過(guò)程特點(diǎn)，作者構(gòu)建了一個(gè)衰老速率指數(shù)，用于評(píng)估多個(gè)老化率指標(biāo)之間的兩兩相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)體質(zhì)年齡與所有其他系統(tǒng)的相關(guān)性普遍較高(圖4A)。腎系統(tǒng)和性激素系統(tǒng)的BAs相關(guān)性最強(qiáng)(r = 0.53)。性激素年齡與腎系統(tǒng)(r = 0.53)和免疫系統(tǒng)(r = 0.44)年齡相關(guān)。有趣的是，腎臟系統(tǒng)的衰老率與腸道微生物組的衰老率呈負(fù)相關(guān)(r = 0.07)。這種負(fù)相關(guān)可能是由于條件致病菌的多樣性增加，導(dǎo)致有毒代謝物的積累，從而導(dǎo)致腎臟系統(tǒng)紊亂。與這種情況相對(duì)應(yīng)的積極方面是，未患腎臟疾病的百歲老人和半百歲老人的腸道微生物群特別適合外來(lái)生物降解。這種相互關(guān)系的不同方向與全身存在多個(gè)時(shí)鐘是一致的。
個(gè)體可以根據(jù)多個(gè)生物學(xué)年齡的特征進(jìn)行聚類
為了識(shí)別人群內(nèi)不同的衰老模式，作者使用這9個(gè)生物衰老率指標(biāo)進(jìn)行了聚類分析（圖4B）。聚類結(jié)果最初可以將樣本分為兩組。上面集群中的個(gè)體通常比下面集群中的個(gè)體衰老得更快（如果BA比CA大，則認(rèn)為這個(gè)人衰老得更快）。在每個(gè)簇內(nèi)，不同器官和系統(tǒng)的衰老速率模式表現(xiàn)出不同的聚類子簇。作者還將聚類信息與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)進(jìn)行了比較(圖4B)，發(fā)現(xiàn)超重人群的聚類模式(右邊欄中橙色的部分)被劃分為不同年齡組。這兩個(gè)亞群在老化模式方面非常不同，底部亞群的肝臟年齡更年輕，但身體健康年齡更大。這可能表明超重或肥胖在個(gè)體中有不同的原因。例如，一些超重的人在體能和營(yíng)養(yǎng)代謝系統(tǒng)方面衰老速度更快，而另一些人則在肝臟方面衰老速度更快。
圖4：根據(jù)生理年齡對(duì)個(gè)體進(jìn)行聚類，發(fā)現(xiàn)了不同的超重模式
特定的生物學(xué)年齡指標(biāo)可以預(yù)測(cè)相應(yīng)器官的疾病或表型
構(gòu)建生物年齡鐘（BA clocks，BAs）的最終目標(biāo)之一是預(yù)測(cè)異常、失調(diào)甚至死亡。為了評(píng)估BAs的預(yù)測(cè)效果，作者使用衰老率指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝（圖5）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病的嚴(yán)重程度與肝臟衰老指數(shù)顯著相關(guān)，說(shuō)明BAs可以預(yù)測(cè)相應(yīng)器官的疾病或表型。
圖5：用生物學(xué)年齡預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝
評(píng)估NHANES中不同器官/系統(tǒng)的生物學(xué)年齡
作者使用同樣的方法對(duì)1999年至2012年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)數(shù)據(jù)集的特征進(jìn)行器官和系統(tǒng)分類。計(jì)算了3種BAs：即心血管年齡、肝臟年齡和腎臟年齡。之后，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)研究哪些模型對(duì)死亡率有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。模型根據(jù)性別和CA進(jìn)行了調(diào)整。首先，作者比較了BA和單一特征之間的預(yù)測(cè)能力?？偰懝檀?、血糖、脂蛋白、血壓和鈣可顯著預(yù)測(cè)心臟病引起的死亡率。通過(guò)結(jié)合這些標(biāo)志物，構(gòu)建心血管系統(tǒng)BA，預(yù)測(cè)能力顯著提高(圖6A)。接下來(lái)，作者還比較了不同器官BA的預(yù)測(cè)能力。生物老化指數(shù)對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)能力顯著高于CA(圖6B和2C)。在預(yù)測(cè)心臟病引起的死亡時(shí)，心血管衰老率優(yōu)于肝臟和腎臟衰老指數(shù)(圖6C)。這一結(jié)果表明，用于構(gòu)建器官/系統(tǒng)特異性BA的分類特征在預(yù)測(cè)器官相關(guān)疾病死亡率方面具有更強(qiáng)的特異性。
圖6：用NHANES數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)死亡率
不同的遺傳結(jié)構(gòu)的多個(gè)器官和系統(tǒng)老化率
作者利用多組學(xué)數(shù)據(jù)集，評(píng)估了不同器官或系統(tǒng)的衰老率。接下來(lái)，為了探究這種差異是否可以用遺傳因素來(lái)解釋。作者比較了多個(gè)系統(tǒng)衰老速率指標(biāo)的遺傳結(jié)構(gòu)。以這些衰老速率指標(biāo)為表型，進(jìn)行了GWASs實(shí)驗(yàn)，共鑒定出7,236,472個(gè)common SNP。結(jié)果表明，這些系統(tǒng)之間具有不同的遺傳結(jié)構(gòu)。此外，作者還總結(jié)了每個(gè)關(guān)聯(lián)的GWAS信號(hào)密度(圖7A)。有趣的是，有一個(gè)區(qū)域被發(fā)現(xiàn)與所有器官/系統(tǒng)的老化有關(guān)。該區(qū)域含有6號(hào)染色體上的主要組織相容性復(fù)合體，表明免疫系統(tǒng)在衰老過(guò)程中的潛在重要性。
作者進(jìn)一步探究了與生物衰老速率指標(biāo)相關(guān)的生物學(xué)功能（圖7B）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5個(gè)系統(tǒng)共享了核苷切除修復(fù)(NER)通路。還有另外兩條與DNA修復(fù)相關(guān)的通路，基底切除修復(fù)和非同源末端連接通路也在心血管系統(tǒng)的衰老過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了一些與衰老相關(guān)的信號(hào)通路，包括p53、Hedgehog、PPAR、insulin、VEGF、Notch等信號(hào)通路。這些信號(hào)通路參與維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和健康。
生物年齡的多基因分?jǐn)?shù)可以預(yù)測(cè)壽命
生物年齡鐘（BAs）的另一個(gè)應(yīng)用是預(yù)測(cè)個(gè)體的死亡率。因此，作者利用snp的作為橋梁，構(gòu)建了CLHLS隊(duì)列中不同器官和系統(tǒng)的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk scores，PRSs）。多基因評(píng)分被單獨(dú)或聯(lián)合地用于對(duì)百歲老人和中年人的分類。經(jīng)過(guò)多次測(cè)試校正后，皮膚老化指數(shù)的PRS能夠顯著預(yù)測(cè)壽命(圖7C)。當(dāng)綜合所有的衰老多基因分?jǐn)?shù)來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)人是否能是百歲老人時(shí)，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性很高(area under the curve 95% confidence interval [0.514, 0.586])。但是，僅使用PRS進(jìn)行壽命預(yù)測(cè)只能獲得有限的預(yù)測(cè)效率。
圖7：不同生物年齡的不同遺傳結(jié)構(gòu)
三、總結(jié)
這篇文章揭示了在整個(gè)身體系統(tǒng)中可能存在多個(gè)時(shí)鐘的證據(jù)。利用多組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)不同器官和系統(tǒng)的生物年齡鐘，并且表明了各器官和系統(tǒng)的衰老速度存在差異。此外，文章還比較了不同器官和系統(tǒng)之間遺傳結(jié)構(gòu)的差異，證明了生物功能與衰老之間的相關(guān)性。最后，構(gòu)建了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以評(píng)估系統(tǒng)衰老和壽命之間的遺傳相關(guān)性。綜上，這篇文章以一個(gè)“神奇”的角度讓我們看到人體不同器官在衰老過(guò)程中的差異，大家快學(xué)起來(lái)吧！
參考文獻(xiàn)
Nie, C., Li, Y., Li, R., Yan, Y., Zhang, D., Li, T., Li, Z., Sun, Y., Zhen, H., Ding, J. et al. (2022) Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Rep, 38, 110459.
