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鐵死亡（Ferroptosis）這一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，它是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化、活性氧自由基大量累積所致的細(xì)胞死亡模式。近幾年，鐵死亡相關(guān)的文章發(fā)文數(shù)量激增，在去年已經(jīng)接近1800多篇（圖1），預(yù)計(jì)今年至少可以超過2000篇。同時(shí)，鐵死亡也引起了癌癥研究界的極大興趣，其在腫瘤生物學(xué)和癌癥治療中的研究已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
綜述速覽：
在這篇綜述中，作者總結(jié)了目前對鐵死亡調(diào)控機(jī)制的研究現(xiàn)狀，深入剖析了鐵死亡在腫瘤抑制和腫瘤免疫中的作用和機(jī)制，討論了在癌癥治療中如何靶向鐵死亡這個(gè)脆弱點(diǎn)，并探索針對癌癥中鐵死亡的治療策略1。
細(xì)胞的鐵死亡是其先決條件（驅(qū)動因素）和防御系統(tǒng)相互拮抗的結(jié)果。鐵死亡的先決條件包括多不飽和脂肪酸磷脂(PUFA-PL)的合成和過氧化、鐵代謝和線粒體代謝。鐵死亡防御系統(tǒng)主要包括GPX4-GSH系統(tǒng)、FSP1-CoQH2系統(tǒng)、DHODH-CoQH2系統(tǒng)和GCH1-BH4 系統(tǒng)。當(dāng)鐵死亡的驅(qū)動因素顯著超過鐵死亡防御系統(tǒng)提供的解毒能力時(shí)，就會發(fā)生鐵死亡。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)介導(dǎo)PUFA-PLs的合成，PUFA-PLs 易通過非酶和酶機(jī)制發(fā)生過氧化。鐵啟動非酶芬頓反應(yīng)，并作為花生四烯酸脂氧合酶 (ALOX) 和細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶 (POR) 的重要輔助因子，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，線粒體代謝促進(jìn)活性氧 (ROS)、ATP 和/ 或 PUFA-PL。細(xì)胞膜上脂質(zhì)過氧化物的過度積累會引發(fā)鐵死亡。細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出至少四種具有不同亞細(xì)胞定位的防御系統(tǒng)來解毒脂質(zhì)過氧化物，從而保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡，其中細(xì)胞溶質(zhì)中的 GPX4 (GPX4 cyto) 與質(zhì)膜（和其他非線粒體膜）上的 FSP1 協(xié)作、線粒體中的 GPX4 (GPX4 mito)與線粒體中的 DHODH 協(xié)作以中和脂質(zhì)過氧化物。但是GCH1-BH4 系統(tǒng)運(yùn)行的亞細(xì)胞區(qū)室仍有待定義（圖2）。
在癌細(xì)胞中，作者描述了中三種基于鐵死亡的脆弱性，即代謝重編程、基因突變和鐵死亡防御失衡。
代謝重編程：具有特定細(xì)胞狀態(tài)的癌細(xì)胞容易發(fā)生鐵死亡，例如，具有間充質(zhì)表型的癌細(xì)胞由于ZEB1，ELOVL5或FADS1的高表達(dá)而富含多不飽和脂肪酸 (PUFA)。同樣，去分化的黑色素瘤細(xì)胞亞型的特征是多不飽和脂肪酸的積累和還原型谷胱甘肽 (GSH) 的缺乏，這使得這些細(xì)胞易受鐵死亡的影響。此外，某些癌細(xì)胞，例如透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC)、非神經(jīng)內(nèi)分泌性(NE)小細(xì)胞肺癌(SCLC)和三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞由于其獨(dú)特的代謝特征（如高水平的含多不飽和脂肪酸的乙醚磷脂(EFL)）容易發(fā)生鐵死亡（圖3a）。
基因突變：某些腫瘤抑制基因或癌基因的突變使癌癥易受鐵死亡的影響。比如腫瘤抑制性的E-cadherin-neurofibromin 2(NF2)-Hippo 通路的任一成分的失活突變都會上調(diào)Yes相關(guān)蛋白 (YAP)使細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡或增加相關(guān)轉(zhuǎn)錄共激活因子（具有 PDZ 結(jié)合基序（TAZ））來介導(dǎo)促鐵死亡因子的轉(zhuǎn)錄，例如?；o酶 A 合成酶長鏈家族成員 4 (ACSL4)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1 (TfR1) 和 NADPH 氧化酶 4 (NOX4)。在 ccRCC 中，VHL的突變或缺失會促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 依賴的低氧誘導(dǎo)脂滴相關(guān)蛋白 (HILPDA) 表達(dá)，從而使 ccRCC 易發(fā)生鐵死亡。在表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的非小細(xì)胞肺癌中由于高度依賴胱氨酸而容易發(fā)生鐵死亡。另一個(gè)例子，在異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變并且具有更高的腫瘤代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)的癌細(xì)胞中，由于其谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)水平降低，導(dǎo)致其對鐵死亡敏感（圖3b）。
鐵死亡防御系統(tǒng)失衡：鐵死亡的脆弱性可以由鐵死亡防御系統(tǒng)GPX4依賴性和GPX4非依賴性兩部分之間的不平衡觸發(fā)。例如，F(xiàn)SP1、DHODH或GCH1低表達(dá)的癌細(xì)胞通常更容易受到GPX4抑制劑的影響；相反，GPX4低表達(dá)的癌細(xì)胞更依賴FSP1或DHODH來防御鐵死亡，因此對FSP1或DHODH失活更敏感（圖3c）。
鐵死亡在抗腫瘤免疫中具有雙重作用，這取決于免疫細(xì)胞的性質(zhì)。CD8+T細(xì)胞分泌的干擾素γ通過抑制癌細(xì)胞中溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)的表達(dá)而促進(jìn)癌細(xì)胞鐵死亡，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能。鐵死亡的癌細(xì)胞可以釋放一些免疫刺激信號以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，并提高巨噬細(xì)胞對發(fā)生鐵死亡的癌細(xì)胞的吞噬效率，進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞對腫瘤的浸潤，這也表明鐵死亡可能是一種免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。此外，在一些免疫抑制細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡也可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，例如通過抑制GPX4或者ASAH2在調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），以及M2樣表型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2-like TAMs）中誘導(dǎo)鐵死亡。然而，一些證據(jù)也表明鐵死亡誘導(dǎo)（尤其是GPX4抑制劑）可能會損害CD8+T細(xì)胞和濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh），從而降低抗腫瘤免疫力并促進(jìn)腫瘤發(fā)展（圖4）。
思路擴(kuò)展：
腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸中也起著至關(guān)重要的作用。像TME中的免疫細(xì)胞可以促進(jìn)或抑制抗腫瘤免疫，所以說除了癌細(xì)胞外，TME中的免疫細(xì)胞也可能易受到鐵死亡的影響。因此，我們十分需要研究鐵死亡與TME的相互作用。舉個(gè)栗子，我們可以從綜合的角度研究鐵死亡相關(guān)基因與TME的相互作用。在下面這篇文章中2，作者就綜合評價(jià)了結(jié)腸腺癌中鐵死亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄特征，并系統(tǒng)地將這些亞型與DNA損傷修復(fù)(DDR)和TME特征相關(guān)聯(lián)。作者還發(fā)現(xiàn)了兩種獨(dú)特的鐵死亡模式，由不同的生物途徑激活。最后，還可以利用鐵死亡的相關(guān)基因構(gòu)建FRG（鐵死亡相關(guān)基因）評分。構(gòu)建的模型或評分可用來評估患者的預(yù)后等。這種案例大多是純生信的，容易上手，非常適合沒有實(shí)驗(yàn)條件的醫(yī)（學(xué)）生。
我們需要開發(fā)能準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)反應(yīng)的生物標(biāo)志物，特別是那些可以直接在患者體液和活檢標(biāo)本中檢測的生物標(biāo)志物，這對篩選適合鐵死亡誘導(dǎo)劑治療的癌癥患者，并明確最佳方案至關(guān)重要。不同于壞死、自噬和凋亡，發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞表現(xiàn)出不同的細(xì)胞、分子和基因水平的特征。如上所述，溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)編碼一種半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體跨膜蛋白，通過引入半胱氨酸和促進(jìn)谷胱甘肽(GSH)的生物合成來抑制鐵死亡。然而，SLC7A11在癌癥中的具體作用和潛在機(jī)制仍未得到充分研究。在下面這個(gè)案例中3，為了明確SLC7A11的表達(dá)與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系，作者從癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫中獲得了20種癌癥類型的6313個(gè)腫瘤和正常樣本的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)。此外，作者還揭示了SLC7A11對腫瘤預(yù)后、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞滲透和藥物反應(yīng)的影響。
鐵死亡和ncRNAs在癌癥中均有重要意義。然而，目前對各種癌中鐵死亡相關(guān)的ncRNAs的研究還很少。舉個(gè)例子，在下面這篇文章中4，作者首次為OC患者構(gòu)建了FRL（ferroptosis-related lncRNAs ，F(xiàn)RLs）簽名。對548個(gè)FRLs進(jìn)行單因素COX回歸分析，發(fā)現(xiàn)21個(gè)預(yù)后顯著的FRLs同時(shí)多因素COX回歸分析和諾模圖進(jìn)一步驗(yàn)證了風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測價(jià)值。通過ssGSEA計(jì)算上鐵死亡評分，作者發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)評分越高的患者表現(xiàn)出更高的鐵死亡評分，所以說高鐵死亡評分是一個(gè)危險(xiǎn)因素。兩組有40個(gè)微環(huán)境細(xì)胞有顯著差異，兩組間基質(zhì)評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GSEA顯示該風(fēng)險(xiǎn)模型與腫瘤相關(guān)途徑和免疫相關(guān)途徑相關(guān)。作者比較了兩組風(fēng)險(xiǎn)人群對化療藥物的敏感性。作者還探討了鐵死亡相關(guān)基因和lncRNAs的共表達(dá)、ceRNA關(guān)系、順式和反式相互作用，為FRLs的調(diào)控機(jī)制提供了新的思路。此外，作者還選擇了9個(gè)FRL，用于檢測其在OC細(xì)胞和組織中的表達(dá)水平。
全文總結(jié)：
作為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡將先前細(xì)胞代謝的不同成分整合成一個(gè)緊密的網(wǎng)絡(luò)，包括鐵、硒、氨基酸、脂質(zhì)和氧化還原反應(yīng)。隨著鐵死亡研究的進(jìn)展，我們已經(jīng)開始意識到這個(gè)鐵死亡在各種生物過程（生理學(xué)和病理學(xué)）中起著廣泛的作用。我們?nèi)匀恍枰M(jìn)行大量研究去闡明鐵死亡的生理和病理效應(yīng)。在使用特定生物標(biāo)志物和準(zhǔn)確評估患者背景的指導(dǎo)下，新的基于鐵死亡的文章將不斷被發(fā)表。我們也可抓住這一機(jī)會發(fā)表屬于自己的文章~~~
1. Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer Mar 25 2022.doi:10.1038/s41568-022-00459-0.
2. Liu J, Li H, Zhao S, Lin R, Yu J, Fan N. The Expression Pattern of Ferroptosis-Related Genes in Colon Adenocarcinoma: Highly Correlated to Tumor Microenvironment Characteristics. Front Genet 2022;13:837941.doi:10.3389/fgene.2022.837941.
3. Lin Y, Dong Y, Liu W, Fan X, Sun Y. Pan-Cancer Analyses Confirmed the Ferroptosis-Related Gene SLC7A11 as a Prognostic Biomarker for Cancer. Int J Gen Med 2022;15:2501-2513.doi:10.2147/IJGM.S341502.
4. Zheng J, Guo J, Wang Y, Zheng Y, Zhang K, Tong J. Bioinformatic Analyses of the Ferroptosis-Related lncRNAs Signature for Ovarian Cancer. Front Mol Biosci 2021;8:735871.doi:10.3389/fmolb.2021.735871.
