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前言
癌癥免疫療法是通過刺激免疫系統(tǒng)來摧毀腫瘤，不同癌癥的免疫治療中，患者的生存期有顯著提高；聯(lián)合常規(guī)治療方法更會增加20%-30%的療效。如今，免疫治療已成為繼手術、放化療、靶向治療后，另一有效的治療手段。人體的免疫治療對抗腫瘤這一概念最早可以追溯道19世紀50年代。近年來，隨著腫瘤免疫機制的進一步明確，已有多個免疫檢查點相關藥物被批準用于多種癌癥。
黑色素瘤是一種皮膚癌，它起源于色素細胞，和其他癌癥類型相比，黑色素瘤細胞的高突變負荷增加了黑色素瘤的免疫原性和免疫細胞向腫瘤的浸潤?，F(xiàn)今，黑色素瘤已經(jīng)被用作免疫療法開發(fā)的模型。今年二月份發(fā)表在《Nature》的一篇綜述：Mechanisms of immune activation and regulation: lessons from melanoma，以黑色素瘤為切入點，回顧了腫瘤免疫反應的機制，并討論了免疫治療最新的進展以及治療策略。
背景
皮膚黑色素瘤是一種黑色素細胞導致的惡性腫瘤，太陽紫外線照射是最主要的風險因素，導致了黑色素瘤的高突變負荷。黑色素瘤表現(xiàn)出許多與腫瘤細胞生存和增殖相關的driver突變和passenger突變，目前已有小分子藥物靶向其中一些突變。腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤發(fā)展、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關鍵調(diào)節(jié)因子，在腫瘤免疫和患者預后方面發(fā)揮著核心作用。黑色素瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的存在及其定位、成分和密度可影響免疫反應和患者生存。然而，腫瘤進展仍可能發(fā)生在T細胞浸潤的情況下，這是誘導免疫逃避的一個跡象。
這種現(xiàn)象可能有幾種機制，例如抑制腫瘤特異性T細胞、抗原或呈遞它們的MHC分子缺乏或水平低、浸潤 T 細胞上缺乏趨化劑或其受體、TME中的腫瘤細胞、鄰近細胞或抑制性免疫細胞分泌的抑制因子。除了CD4+和CD8+T細胞外，其他先天性T細胞，如自然殺傷T細胞，γδT細胞，MAIT細胞，在控制腫瘤生長過程中也扮演了十分重要的角色。此外，在腫瘤中還發(fā)現(xiàn)了其他的先天性或適應性免疫細胞類型，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞。
免疫檢查點抑制劑(ICIs)通過逆轉(zhuǎn)效應T細胞功能障礙和耗竭，從而增強其抗腫瘤特性，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯示出顯著的臨床療效。這一成功導致ICIs被用作黑色素瘤和其他癌癥類型的一線治療。然而，40–60%的黑色素瘤患者并沒有取得顯著的治療效果，許多患者經(jīng)歷了腫瘤復發(fā)。
在這篇綜述中，作者通過關注影響抗腫瘤免疫的不同機制，概述了對黑色素瘤免疫反應最新理解。討論腫瘤細胞內(nèi)在因素在免疫反應中的作用、TME 中的免疫細胞如何與腫瘤細胞相互作用、腫瘤中免疫細胞如何發(fā)揮其功能；以及微生物組學對抗腫瘤免疫的影響。這些信息如何幫助更好地靶向參與抗腫瘤免疫反應的免疫機制、治療方式的開發(fā)、時機的作用以及不同類型治療的組合以實現(xiàn)最大效果。
內(nèi)容
一、腫瘤細胞內(nèi)在因素
腫瘤細胞的抗原性主要是由于其遺傳、轉(zhuǎn)錄和功能性景觀的改變而產(chǎn)生的。這些腫瘤細胞的內(nèi)在因素一方面決定了天然的抗腫瘤T細胞反應的誘導和維持，另一方面，導致了ICIs治療的抵抗[Fig.1]。
1. 腫瘤細胞抗原性
黑色素瘤是高抗原性腫瘤，這在腫瘤自發(fā)消退、T細胞高浸潤和患者對ICIs響應較高的患者中很明顯。盡管抗原不敏感療法在黑色素瘤治療方面取得了成功，但我們必須了解腫瘤細胞抗原性的來源，以便開發(fā)抗原靶向療法。這一目標導致了僅由腫瘤細胞表達的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，或雖然在正常細胞中表達，但是明顯在腫瘤細胞中表達水平升高的腫瘤相關抗原的鑒定，以及這些抗原在腫瘤免疫反應中的作用。
此前，黑色素瘤抗原研究主要集中于黑色素瘤細胞中過度表達的野生型基因的腫瘤相關抗原，如編碼黑色素分化抗原的基因、不太重要的組織的抗原等。最近的研究表明，腫瘤中突變抗原可以作為免疫顯性抗原發(fā)揮作用，因為它們在正常組織中不表達，因此繞過了中樞神經(jīng)耐受。這些發(fā)現(xiàn)促使人們致力于開發(fā)新的鑒定突變肽的方法，并了解如何更好地預測它們在癌細胞上發(fā)現(xiàn)的MHC分子的呈現(xiàn)及其免疫原性。
抗原識別方法：
出于治療目的，理想的腫瘤抗原應具有免疫原性和腫瘤特異性，由腫瘤細胞呈現(xiàn)。目前的抗原識別方法依賴于這些屬性，并基于使用免疫肽組學對抗原進行物理純化，或基于識別它們的T細胞的存在，通過使用肽、串聯(lián)小基因、cDNA文庫或四聚體的抗原篩選進行識別。所有的這些方法都需要抗原序列的先驗知識，作為抗原識別的輸入。
在所有癌癥類型中，黑色素瘤的突變率最高[Fig.S1]；雖然突變抗原具有治療潛力，但它們具有高度的患者特異性，并且從復發(fā)性黑色素瘤突變中識別的共有突變抗原的數(shù)量很低。同樣，在每個患者中識別的臨床相關的突變抗原的數(shù)量也非常有限，每個患者只有很少的突變抗原，或者根本沒有。
Ref：Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013;
使用突變抗原的另一個障礙是——它們在腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性，這是由于腫瘤免疫編輯和多種治療方法的選擇效應導致的腫瘤突變景觀的異質(zhì)性。在黑色素瘤小鼠模型中，腫瘤異質(zhì)性降低可導致強有力的免疫檢測，這可以解釋腫瘤異質(zhì)性與患者生存之間的聯(lián)系。
對抗原加工和呈遞通路的不斷增加的了解，以及對基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組腫瘤景觀的逐漸挖掘，正在揭示呈遞抗原的全部內(nèi)容。全基因組和全外顯子組測序、RNA 測序和核糖體分析等技術已經(jīng)允許鑒定源自突變(非同義單核苷酸變異、移碼和插入缺失)、易位、可變剪接(轉(zhuǎn)錄物融合或替代 mRNA 或蛋白酶體剪接事件)、替代核糖體產(chǎn)物、翻譯后修飾和非編碼或snRNA。黑色素瘤細胞呈遞的其他抗原來源是內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和腫瘤內(nèi)細菌。
腫瘤免疫編輯(Tumour immuno-editing)：免疫編輯是一個由免疫監(jiān)視和腫瘤進展組成的動態(tài)過程，它描述了腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的關系，主要可以分為3個階段——清除(Elimination)、平衡(Equilibrium)、逃逸(Escape)。最初，免疫系統(tǒng)識別轉(zhuǎn)化的細胞并清除它們，未被清除的細胞會進入平衡階段。然后經(jīng)過編輯的腫瘤可以逃脫免疫系統(tǒng)并表現(xiàn)出無限制的生長[Fig.S2]。
Ref：O'Donnell JS,Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol . 2019；
2. 干擾素γ的反應和信號傳遞
腫瘤細胞中干擾素-γ (IFNγ) 通路的激活在抗腫瘤免疫反應中具有雙重作用，這取決于激活的持續(xù)時間和 IFNγ 通路組分的存在。IFNγ 信號傳導具有直接的抗增殖和促凋亡作用，可導致 CXCL9 和 CXCL10 等趨化因子的分泌，并增加抗原加工機制和表面MHC-I、 MHC-II 分子的表達。IFNγ還可以改變呈遞抗原的種類，從而提高腫瘤細胞的免疫原性。相比之下，黑色素瘤細胞長期暴露于IFNγ可導致表觀遺傳學和轉(zhuǎn)錄組學改變，導致抑制性T細胞受體上調(diào)和ICIs耐藥。
3. 抗原呈遞喪失
IFNγ信號通路對腫瘤免疫的影響依賴于其上調(diào)MHC-I類抗原呈遞的能力。盡管在一些 MHC-I 缺陷型腫瘤中，用 IFNγ 治療可以恢復抗原加工機制的表達和 MHC-I 表達，但在其他情況下，抗原呈遞缺陷是不可逆的。盡管MHC-II表達在黑色素瘤細胞中的作用尚不清楚，但有研究人員建議將其用作抗PD1治療反應的預測性生物標志物。與MHC-I遞呈通路相比，MHC-II抗原遞呈的缺陷較少見，但已報道了MHC-II介導的對PD1抑制的抵抗機制。此外，黑色素瘤中MHC-II的異常表達可吸引CD4+T細胞，從而抑制CD8+T細胞的抗腫瘤反應。
4. 致癌信號
除了基因改變對腫瘤抗原的貢獻外，致癌信號還可以通過各種其他機制影響腫瘤免疫。 盡管其他類型的癌癥中顯示的機制也可能與黑色素瘤有關，但這里僅討論先前在黑色素瘤模型和黑色素瘤患者中描述的最常見的致癌信號傳導機制。
在黑色素瘤的發(fā)展和免疫逃避中，MAPK 信號通路扮演了十分重要的角色。大約一半腫瘤患者攜帶BRAFV600E 激活突變。使用Vemurafenib抑制BRAF蛋白突變，通過增加 MHC-I和黑色素瘤分化抗原的表達，顯示黑色素瘤細胞對 T 細胞介導的細胞毒性的敏感性增加，而不影響 T 細胞功能。
黑色素瘤細胞中的其他畸變，包括PTEN的丟失，降低腫瘤細胞對 T 細胞介導的腫瘤殺傷的敏感性，這也與 T 細胞浸潤減少和 PD1抑制劑治療的較差結果相關。WNT-β-連環(huán)蛋白信號的激活與 T 細胞浸潤減少、免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生以及通過破壞表達轉(zhuǎn)錄因子 BATF3 的 DCs 的募集來防止 T 細胞引發(fā)抗腫瘤反應相關。最近的證據(jù)表明，腫瘤去分化也可能在對免疫療法的抵抗中發(fā)揮作用。
二、免疫細胞對黑色素瘤的影響
1.免疫檢查點
TILs 活性是免疫監(jiān)視成功的主要決定因素。TILs可以識別由腫瘤細胞呈遞的抗原，并且在共刺激因子的參與下，TIL激活可以介導腫瘤細胞殺傷，從而控制腫瘤生長。另一方面，TIL活性會被表達抑制性檢查點分子阻礙。這些免疫檢查點及其配體在細胞分布、功能作用和參與免疫反應方面各不相同[Fig.2]。
研究最廣泛的免疫檢查點分子是PD1和CTLA4，臨床上廣泛應該PD1和CTLA4抑制劑，它們是黑色素瘤患者的一線治療藥物。其他使用較為廣泛的免疫檢查點包括LAG3(淋巴細胞活化基因3蛋白)、TIM3(T細胞免疫球蛋白粘蛋白受體3)、TIGIT(具有免疫球蛋白和 ITIM 結構域的T細胞免疫受體)。通過人類黑色素瘤腫瘤樣本中的單細胞分析，這些免疫檢查點已顯示在 TILs 的CD8+亞群中上調(diào)。
ICIs的使用改變了黑色素瘤的治療方法，提高了黑色素瘤晚期患者的總體生存率。ICIs也可作為其他癌癥的一線治療方式，例如非小細胞肺癌。CTLA4或PD1阻斷抗體的單一療法顯著延長了一些患者的生存期，但仍舊有40-60% 的患者對該療法沒有反應，這導致了靶向其他免疫檢查點分子的聯(lián)合治療的發(fā)展。
2. 免疫細胞的動態(tài)變化
TME不同成分之間的相互作用導致細胞群體的動態(tài)變化，細胞群體的動態(tài)變化對腫瘤進展至關重要。黑色素瘤的特點是免疫細胞浸潤相對較高，因此被認為是一種免疫原性惡性腫瘤。然而，這些免疫細胞可能會產(chǎn)生相反的作用，啟動或抑制免疫反應。
(1)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞激活
T細胞在抗腫瘤免疫反應中起主要作用。T細胞中的shRNA(short hairpin RNA)和CRISPR篩選已經(jīng)確定了介導T細胞特異性細胞功能的通路，這項研究有助于藥物開發(fā)和基于基因重編程的T細胞的療法的設計。這些技術已在體內(nèi)和體外模型中得到應用，用于識別T細胞受體(TCR)信號的正向和負向調(diào)節(jié)。
在注射OT-1 TCR轉(zhuǎn)基因CD8+T細胞的荷瘤小鼠中，進行shRNA篩查，識別B16黑色素瘤細胞表達替代腫瘤抗原卵清蛋白，確定了靶標PPP2R2D——PP2A磷酸酶家族的一個調(diào)節(jié)亞單位。在人類CD8+細胞中進行的單獨的CRISPR 篩選，確定了 TCR 信號傳導的幾個負調(diào)節(jié)因子。通過增加早期激活的CD69和CD40L細胞表面標志物的表達，以及殺死靶標A375黑色素瘤細胞系，編碼這些調(diào)控子的基因消融增強了CD8+T細胞功能。 這些研究表明，對T細胞進行基因改造，可是使其具有抗黑色素瘤活性。
促進黑色素瘤患者免疫反應的另一個方面是腫瘤內(nèi)存在高度組織化的三級淋巴結構(TLSs:Tertiary lymphoid structures)，包括B細胞、T細胞和DCs(樹突細胞)。這些細胞在高內(nèi)皮小靜脈(HEV)周圍形成高度特化的免疫聚集體，從而能夠招募幼稚 B 細胞和 T 細胞。腫瘤浸潤性 B 細胞和TLSs均已被證明可促進黑色素瘤患者的免疫治療反應。 在這些結構中激活的免疫機制尚未完全了解。 然而，腫瘤相關TLSs的重要性已被明確確立。天然免疫細胞，如NK細胞，也可以消除腫瘤細胞。此外，非常規(guī)的先天樣T細胞(包括γδT細胞、NKT細胞和MAIT細胞)在調(diào)節(jié)腫瘤免疫方面也很重要。
(2)腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞抑制
TME中的許多不同細胞，包括基質(zhì)細胞、成纖維細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)、髓源性抑制細胞(MDSC)和腫瘤相關巨噬細胞 (TAM)都會抑制免疫細胞活化。Treg細胞是免疫抑制性T細胞，可通過抑制CD8+T細胞、NK 細胞、B 細胞和APC來抑制抗腫瘤免疫反應。在包括黑色素瘤在內(nèi)的多種癌癥中，高水平的Treg細胞浸潤與復發(fā)、腫瘤進展和轉(zhuǎn)移有關。
在TME基質(zhì)細胞中，癌癥相關成纖維細胞(CAF) 是最豐富的。這些細胞在形成腫瘤細胞周圍的細胞外基質(zhì) (ECM) 結構中發(fā)揮作用；同時，它們還在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。已經(jīng)表明，使用人類黑色素瘤相關的CAFs，基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌導致NKG2D的配體MICA和MICB水平的降低，從而抑制腫瘤細胞對NK細胞介導的殺傷作用的敏感性。此外，因為 ECM 重塑、膠原沉積和機械力可以調(diào)節(jié)免疫細胞遷移和激活，ECM重塑產(chǎn)生的ECM 和蛋白水解產(chǎn)物也可能在免疫治療抵抗中發(fā)揮關鍵作用。很明顯，在黑色素瘤等免疫原性腫瘤的中，免疫系統(tǒng)的不同分支之間存在不斷變化的平衡，導致腫瘤識別和消除。同時，腫瘤進化還包括允許腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫的免疫編輯機制。
基于這些發(fā)現(xiàn)，靶向免疫抑制細胞群已成為一種有吸引力的治療干預策略，主要是通過抑制它們向 TME 的募集和施用共刺激分子以增強T細胞活化。
3. 腫瘤免疫的代謝調(diào)節(jié)
在 TME 中，腫瘤細胞和免疫細胞都在爭奪資源，通常會遇到缺氧、氧化應激和營養(yǎng)缺乏等挑戰(zhàn)。T細胞活化和腫瘤細胞增殖需要有氧糖酵解。除了營養(yǎng)之外，腫瘤脈管系統(tǒng)的異常特征會產(chǎn)生缺氧區(qū)域，導致糖酵解活性和乳酸產(chǎn)生增強。乳酸的增加使TME酸化，影響抗腫瘤免疫反應。腫瘤和免疫細胞之間的營養(yǎng)競爭為腫瘤細胞逃避免疫反應提供了另一種手段，在研究抗腫瘤免疫時需要考慮這一原則。
三、微生物群的參與
1.腫瘤微生物組
早在100年前，就有許多關于腫瘤內(nèi)細菌的報道。關于黑色素瘤中的瘤內(nèi)微生物組，人們的認識存在很大差距。大多數(shù)研究都是針對上呼吸消化道中的腫瘤進行的。最近的一項研究顯示，包括黑色素瘤在內(nèi)的許多腫瘤都有微生物組，這表明腫瘤微生物組比先前的認為更為普遍。本研究闡釋了腫瘤內(nèi)與呼吸消化道（呼吸道、肺道、上消化道）無直接關系的微生物，因此它們不太容易含有共生生物。這些微生物似乎具有腫瘤類型特異性，表明它們具有腫瘤特異性作用。
腫瘤內(nèi)微生物組已被證明具有影響腫瘤進展和對治療反應的各種功能，包括通過增加誘變直接促進腫瘤發(fā)生、調(diào)節(jié)致癌通路或調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。此外，一些研究表明，微生物組會影響癌癥患者化療藥物的效率。
2.對免疫反應的影響
腸道微生物在抗腫瘤應答和ICIs響應中的作用已在臨床前小鼠模型和各種癌癥患者的研究中得到證實。最近的臨床試驗表明，將抗PD1治療有響應的患者的糞便微生物，移植到對抗PD1治療無效的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，發(fā)現(xiàn)該患者克服了耐藥性；暗示腸道菌群的調(diào)節(jié)可以發(fā)展為黑色素瘤的治療方法。
已經(jīng)研究針對單個微生物和人類微生物組進行測序，深入了解了它們對健康和疾病的影響。除了測序，基于顯微鏡和流式細胞術的方法也被證明是檢測和研究腫瘤相關微生物組的有效工具。不同腫瘤類型中的微生物可能會影響TME和腫瘤免疫。來自TCGA的 RNA測序數(shù)據(jù)顯示，腫瘤內(nèi)腸道微生物可以調(diào)節(jié)趨化因子水平并影響黑色素瘤中的 CD8+T細胞浸潤，從而影響患者的生存。
另一方面，TME 中的很多微生物是免疫抑制的。PDAC腫瘤中不同的細菌通過TLR連接促進抑制性單核細胞分化，導致T細胞無響應。
四、將機制轉(zhuǎn)化為治療
由于免疫細胞大量參與了黑色素瘤的腫瘤微環(huán)境，黑色素瘤長期以來均被作為研究和開發(fā)免疫治療的模型。針對TME的不同成分設計了不同的治療方法，包括腫瘤細胞的內(nèi)在和外在因素。盡管一些療法在黑色素瘤的臨床治療中取得了成功——如ICIs、過繼性免疫治療、抗原特異性疫苗；但一些患者對所選的治療并無響應，或會因為腫瘤免疫逃逸而復發(fā)。
故為每位患者選擇最佳靶點是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要考慮腫瘤細胞的遺傳、轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和抗原環(huán)境，以及腫瘤的其他免疫和非免疫細胞成分。靶向多種成分的組合治療策略可能提供更大的療效，但選擇最佳組合必須在最大限度誘導免疫反應的同時，最大限度的減少不良反應和耐藥。
了解免疫系統(tǒng)對腫瘤的影響要考慮的首要問題是，是否有預先的抗腫瘤免疫反應？最直接的指標可能是TME中的T細胞。類似的，預測ICIs存活和反應的特定T細胞狀態(tài)的存在和頻率，也可以用作預先存在的免疫反應的生物標記物。
(1)存在事先免疫
如果存在事先免疫，ICIs的使用有助于逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性T細胞的局部免疫抑制效應，或從外周誘導和招募腫瘤特異性T細胞。ICIs反應最直接的生物標志物是TME中的免疫檢查點分子的表達。不過，這些生物標志物并未在所有測試的隊列中顯示出強大的預測能力；并且這些生物標志物對ICIs反應沒有特異性，可能這些標志物表明的是先前對腫瘤的免疫反應。ICIs反應的另一個生物標志物是 TLSs，與其他生物標記物相比，TLSs的存在表明正在進行的抗腫瘤免疫反應，并提供了多種細胞類型之間的動態(tài)相互作用的信息，可能是一種更具包容性的生物標記物。但仍需要進一步研究來確定TLSs在黑色素瘤和其他腫瘤中的作用，了解TLSs內(nèi)發(fā)生的不同的相互作用，以及 TLS 的形成機制。
在表現(xiàn)出事先免疫的腫瘤中，無論它們對ICIs的響應能力如何，降低TME中細胞的抑制作用或激活 T 細胞活性的治療可以與上述治療方式相結合。例如，降低 T-reg 細胞、MDSCs、TAMs 和 CAFs 的抑制作用，以及不同細胞類型之間的信號通路，可以降低 T 細胞和 NK 細胞的抑制作用。用不同的細胞因子和趨化因子治療患者，促進 T 細胞活化和免疫細胞向腫瘤遷移，從而導致抗腫瘤免疫激活。
(2)不存在事先免疫
在沒有事先免疫的腫瘤中，事先免疫缺失可能是由于抗原的丟失或缺失，或抗原呈遞分子(如B2M或MHC分子)的丟失。雖然可以彌補或修復抗原呈遞通路中某些成分的丟失或低表達，減少的腫瘤細胞抗原性可以通過先前提到的治療方法增加，不過，在丟失MHC分子的腫瘤治療中，不能依賴 TCR-肽-MHC識別。由于NK細胞可以識別MHC低表達的腫瘤細胞，因此可以應用不同的治療方法來提高NK細胞的細胞毒性和對腫瘤細胞的識別。類似地，其他非常規(guī)T細胞，如NKT細胞、γδT細胞和MAIT細胞，不限于MHC識別，可以提供抗腫瘤細胞毒性。
另一種不依賴于抗原呈遞的治療方法是使用嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞。盡管抗CD19 CARs已被證明是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的成功方法，但在實體瘤中識別可供選擇的靶標可能更具挑戰(zhàn)性。除了使用CAR T 細胞外，最近的研究還關注改造其他免疫細胞(如NK細胞和巨噬細胞)——使它們能夠像CAR T細胞類似的方式，靶向癌細胞[Fig.3]。
對于黑色素瘤或其他癌癥的患者，需要進一步的工作來識別生物標志物、監(jiān)測腫瘤的免疫響應，特別是在抗原呈遞、T細胞和 APCs參與方面，這將有助于成功地進行治療調(diào)節(jié)。 同樣，需要研究不同細胞類型在TME中的參與功能。 由于不同的治療會改變腫瘤的環(huán)境，后續(xù)治療需要更進一步研究腫瘤狀態(tài)和相關的耐藥機制。
五、結論和前景
黑色素瘤是一種高度免疫原性腫瘤，由于其高的突變負荷，研究人員已深入研究黑色素瘤的免疫反應。然而，對黑色素瘤細胞免疫原性中起作用的細胞自主因子以及這些因子如何影響免疫反應的認識仍存在許多差距。該領域的一個重大挑戰(zhàn)是選擇一個能導致免疫激活的有效靶標。 這需要考慮腫瘤細胞的多種特性，例如它們的轉(zhuǎn)錄、翻譯、表觀遺傳、蛋白質(zhì)組和抗原環(huán)境。這些可能需要并行評估，在不同的壓力微環(huán)境下整合和考慮它們的數(shù)據(jù)，并且同時考慮到腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。
到目前為止，在個體中，已評估了已鑒定的每種MHC呈遞的新抗原的免疫原性。但目前仍不清楚，幾類免疫原性MHC呈遞抗原的同時呈遞如何影響免疫反應。這些有協(xié)同作用嗎？或者，多個免疫原性靶點同時呈現(xiàn)是否會降低它們的免疫原性，從而揭示一種新的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性？此外，還缺乏對腫瘤內(nèi)免疫細胞功能的深入了解；如何將基礎研究的見解轉(zhuǎn)化為體系，以促使更好的治療決策的制定，或開發(fā)新的治療方法？在這里，作者回顧了最近的研究和治療策略，這些研究和治療策略可用于推動未來的治療創(chuàng)新，以及開發(fā)用于臨床或臨床前研究的聯(lián)合治療方法。
關于未來的方向，最近的研究表明，微生物組的調(diào)節(jié)在抗腫瘤免疫方面具有相當大的治療潛力。 整合目前可用的數(shù)據(jù)并進一步研究細菌對免疫 TME 的影響，以及細菌靶向特定腫瘤的能力，應該會提供獨特的治療選擇。 此外，基因組篩選方法的進步可能有助于揭示除增殖和刺激之外的更復雜的免疫表型，并拓寬對影響TME的免疫細胞相互作用的理解。盡管本篇綜述針對于黑色素瘤，一些免疫機制和治療方法對于其他癌癥類型可能也相關。不過需要進一步的研究來確定哪些免疫機制是泛癌，哪些免疫機制是癌癥類型特異性的。
Ref：
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