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連續(xù)兩年登頂Nature的STING有何魅力？

生信干貨欣欣 ·2022年11月17日 15:13

上周跟大家分享了干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)的在腫瘤方面的相關(guān)研究及生信分析的新方向。

今天跟大家分享一下STING在相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展。

在整個(gè)進(jìn)化過程中，從原核生物到哺乳動物，宿主防御機(jī)制已經(jīng)共同進(jìn)化，以限制入侵生物的有害影響。其中一種防御機(jī)制包括三個(gè)主要成分——環(huán)GMP–AMP合成酶（cGAS）、環(huán)二核苷酸（CDN）和干擾素基因刺激因子（STING）。這三種成分的結(jié)構(gòu)和功能在不同的生物體中以不同的方式進(jìn)化，但cGAS–STING途徑的基本功能是檢測和限制外來DNA的傳播。在哺乳動物中，該途徑對微生物核酸的反應(yīng)最顯著的功能是產(chǎn)生炎癥和抗病毒蛋白，并主要產(chǎn)生I型干擾素（IFN-I）。

然而，與cGAS結(jié)合的DNA不是序列特異性的。因此，除了對病原體來源的DNA產(chǎn)生反應(yīng)外，該途徑還可以對自身核酸產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。自身DNA對cGAS–STING的慢性激活是罕見的自身炎癥疾?。ㄈ鏏icardi–Goutières綜合征，AGS）的基礎(chǔ)，也可能導(dǎo)致與自身免疫、神經(jīng)變性、衰老和癌癥相關(guān)的其他疾病過程。例如，主要由線粒體DNA（mtDNA）激活的cGAS–STING在急性和慢性腎臟疾?。–KD）中都有關(guān)聯(lián)。

自身炎癥和自身免疫疾病

單基因干擾素病強(qiáng)調(diào)了核酸配體cGAS–STING及其下游途徑的致病潛力，這是一種與IFN-I異常產(chǎn)生相關(guān)的疾病。十多年來，幾項(xiàng)研究表明，干擾素相關(guān)的疾病是由核酸代謝相關(guān)基因的多種突變引起的，例如，TREX1、RNASEH2B和SAMHD1的突變導(dǎo)致cGAS的激活和IFNβ的產(chǎn)生。許多干擾素病患者產(chǎn)生自身抗體，這支持了IFN-I水平升高導(dǎo)致狼瘡樣特征的假設(shè)。此外，對基因功能缺失突變的研究證實(shí)了慢性激活cGAS–STING以維持干擾素相關(guān)疾病和某些全身性自身免疫疾病典型的高干擾素狀態(tài)的需要。STING1功能獲得突變導(dǎo)致嬰兒期發(fā)病的STING相關(guān)血管病（SAVI），這是一種以血管炎和肺纖維化為特征的全身性炎癥性疾病。

腎臟相關(guān)疾病

cGAS-STING通路可能導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)和以腎臟纖維化為特征的慢性腎臟?。–KD）。在小鼠中，腎毒性劑順鉑刺激受損小管中cGAS和STING的表達(dá)，這與AKI患者腎臟中觀察到的高STING水平相似。在STING缺陷小鼠中，順鉑誘導(dǎo)的腎小管損傷，包括細(xì)胞凋亡和炎癥以及腎衰竭，通過用C-176或H151對STING的藥理學(xué)抑制得以減弱。線粒體損傷是公認(rèn)的AKI的觸發(fā)因素，因此靶向STING可能有助于預(yù)防接受鉑類化療的患者的AKI，這些患者的血漿mtDNA水平升高。

在433例CKD患者的腎臟組織樣本中，CGAS和STING1的表達(dá)與腎臟纖維化程度呈正相關(guān)。盡管這些研究沒有說明下游信號級聯(lián)，但cGAS-STING的激活被證明通過非典型途徑(即獨(dú)立于cGAS-STING - tbk1 - irf3途徑)介導(dǎo)腎臟纖維化。

cGAS-STING通路也與糖尿病腎病有關(guān)，其中線粒體應(yīng)激和mtDNA釋放在疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

mtDNA的cGAS-STING刺激也可能參與肝臟和脂肪組織的代謝性疾病，并可導(dǎo)致肥胖小鼠模型的小管損傷和腎臟纖維化。

免疫衰老和衰老

細(xì)胞不斷地受到壓力。當(dāng)應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷不可修復(fù)時(shí)，細(xì)胞就會發(fā)生凋亡。衰老細(xì)胞的特征是細(xì)胞周期抑制劑p16^Ink4a的表達(dá)升高，以及轉(zhuǎn)錄譜、代謝和染色質(zhì)組織的主要變化。這些細(xì)胞有一種獨(dú)特的分泌表型，稱為衰老相關(guān)的分泌表型，由金屬蛋白酶、趨化因子和細(xì)胞因子(特別是TNF、IL-6 和IL-1β)的表達(dá)變化來定義。衰老相關(guān)的分泌表型被認(rèn)為是許多與衰老相關(guān)的慢性疾病的原因，包括動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎和可能的神經(jīng)退行性變。一些研究表明，在染色質(zhì)片段釋放到細(xì)胞質(zhì)后，cGAS-STING的激活通常會觸發(fā)免疫衰老。

神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)元和周圍膠質(zhì)細(xì)胞中聚集的錯(cuò)誤折疊蛋白的積累是許多神經(jīng)退行性疾病的病理特征，包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。聚集或錯(cuò)誤折疊蛋白的存在會引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或炎性細(xì)胞因子的激活，包括長期以來已知具有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用的IFN-I。這在過表達(dá)IFNα的轉(zhuǎn)基因小鼠、嗜神經(jīng)病毒的研究和干擾素病的研究中得到了明確的證實(shí)。此外，所選的AD、PD和ALS小鼠模型具有較高的IFN-I特征。在肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者中，一些報(bào)告顯示炎癥細(xì)胞因子水平，包括IFN-I水平，以及自身免疫紊亂的頻率都很高。在缺乏線粒體保護(hù)蛋白的小鼠中，細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體損傷和mtDNA氧化，這反過來又激活了cGAS-STING通路。在AD患者中，ISG表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞周圍的淀粉樣斑塊和IFN-I的表達(dá)與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。值得注意的是，可通過補(bǔ)充NAD+通過抑制cGAS–STING來減少AD小鼠模型的神經(jīng)炎癥。

與微生物群的關(guān)系

共生細(xì)菌可以通過多個(gè)上皮位點(diǎn)的cGAS-STING信號改變IFN-I的產(chǎn)生。相反，STING表達(dá)水平影響腸道、皮膚、肺和TME中的共生菌。

腸

cGAS感應(yīng)共生菌衍生的DNA所引發(fā)的IFN-I反應(yīng)影響上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量、不同類型先天淋巴樣細(xì)胞的分布和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。小鼠失去STING后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能發(fā)生改變，并伴有生物失調(diào)，使小鼠比對照組更容易發(fā)生腸道炎癥和腸道感染。同樣，另一項(xiàng)研究報(bào)告，STING - / -小鼠比對照組更容易患炎癥性結(jié)腸炎，因?yàn)槭チ薙TING間接刺激了IL-10。據(jù)報(bào)道，STING缺乏可防止結(jié)腸炎的產(chǎn)生，而結(jié)腸炎因STING激動劑而加重。這些發(fā)現(xiàn)證明了STING和微生物組在塑造腸道健康和疾病反應(yīng)中的相互關(guān)系。

肺

SAVI小鼠（攜帶STING1 N153S功能獲得突變）也會發(fā)展為肺病。口服抗生素耗盡腸道共生體可消除肺部疾病并預(yù)防腸道炎癥。在該模型中，STING介導(dǎo)的肺部炎癥在擬桿菌的存在下被減弱，這表明特定的共生物種可能對cGAS–STING途徑具有抑制作用。然而，在腸道中，細(xì)菌產(chǎn)物（例如，c-GMP–GMP）而不是特定的細(xì)菌物種促進(jìn)了STING介導(dǎo)的炎癥。這些開創(chuàng)性研究介紹了共生體及其產(chǎn)物在調(diào)節(jié)cGAS–STING途徑和IFN-I產(chǎn)生中的潛在治療作用。

皮膚

表皮葡萄球菌的皮膚定植導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的cGAS–STING激活，即對微生物誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感知。這種cGAS介導(dǎo)的IFN-I反應(yīng)是誘導(dǎo)穩(wěn)態(tài)T細(xì)胞對這種皮膚微生物反應(yīng)所必需的。據(jù)報(bào)道，微生物誘導(dǎo)的IFN-I反應(yīng)可促進(jìn)皮膚組織修復(fù)，這種途徑可能導(dǎo)致某些皮膚疾病的炎癥。cGAS–STING通路是否將自身免疫性疾病（如狼瘡、銀屑病、皮肌炎和硬皮?。┲械氖д{(diào)和高IFN-I聯(lián)系起來，值得進(jìn)一步研究。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)也可以看到很多關(guān)于STING在相關(guān)疾病中的高分文章

話不多說，上圖