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僅用3組生存曲線圖就搞定的IF13+生信文章是什么水平？
哈嘍，大家好，好久不見(jiàn)~你敢相信嗎？影響因子13+的文章，正文主圖也僅有3組生存曲線圖，1組森林圖，1個(gè)表格就搞定了,這種3+1+1的模式，你想不想來(lái)復(fù)現(xiàn)一篇？小編帶你看圖說(shuō)話！
言歸正傳，簡(jiǎn)單介紹一下這篇文章：題目為“Prognostic impact of unsupervised early assessment of bulk and leukemic stem cell measurable residual disease in acute myeloid leukemia ”，發(fā)表在《Clinical Cancer Research》雜志上，2021年影響因子13.8，2022年預(yù)測(cè)影響因子12.03，可見(jiàn)是一本穩(wěn)妥保持在10+水平的雜志，非常值得嘗試哦~
進(jìn)入正文之前，先來(lái)了解文中涉及到的幾個(gè)概念：
1）MRD：即微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）或可測(cè)量殘留病灶（molecular residual disease，MRD）。這是一個(gè)源自于血液腫瘤的概念，諸如多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤患者在治療后可通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR、二代測(cè)序（NGS）等高靈敏度的檢測(cè)手段對(duì)骨髓或外周血樣本中可能存在的微量克隆腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估患者治療后體內(nèi)的腫瘤殘留狀態(tài)?；熀蟛煌瑫r(shí)間點(diǎn)的MRD檢測(cè)對(duì)于預(yù)后的指導(dǎo)意義不同，對(duì)于AML而言，在誘導(dǎo)治療后、鞏固治療后、移植前以及移植后的任何時(shí)間點(diǎn)的MRD陽(yáng)性都有不同程度的預(yù)后價(jià)值，一旦出現(xiàn)陽(yáng)性即意味著治療不是完全有效并且預(yù)示復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大。
2）MFC：即多參數(shù)流式細(xì)胞分析技術(shù)（Multiparameterflowcytometry）是白血病診斷和治療監(jiān)測(cè)中使用最廣泛的工具。該技術(shù)是運(yùn)用不同熒光標(biāo)記的多種抗體組合對(duì)造血細(xì)胞表面或胞內(nèi)抗原的表達(dá)狀況進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的系列來(lái)源、分化程度、表型異常與否進(jìn)行分析判斷的高通量、高敏感性檢測(cè)技術(shù)，其在白血病的診斷分型、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估及治療靶點(diǎn)篩查中已成為必不可少的工具。
3）FlowSOM：是一種可用于分析流式細(xì)胞術(shù)和高維數(shù)據(jù)的算法。流式細(xì)胞儀是一種能每秒檢測(cè)和測(cè)量數(shù)千個(gè)細(xì)胞或顆粒的特征的技術(shù)。高維的流式細(xì)胞數(shù)據(jù)能夠用于檢測(cè)蛋白質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)，從而得以前所未有地詳細(xì)表征細(xì)胞群體。
數(shù)據(jù)來(lái)源
圖盧茲大學(xué)醫(yī)院（TUH）的701例患者（中位年齡62歲）在診斷時(shí)進(jìn)行免疫表型，其中336例接受了標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化化療方案，包括3天柔紅霉素或5天去甲柔比星和7天阿糖胞苷，在某些情況下，可以添加第三種藥物，如米多司妥林、洛莫司汀等。最后，155例患者在誘導(dǎo)化療后的血液學(xué)恢復(fù)后，在第35天至第42天之間通過(guò)MFC進(jìn)行骨髓細(xì)胞的MRD評(píng)估（補(bǔ)充表1和補(bǔ)充圖1）。
對(duì)155名患者的骨髓細(xì)胞進(jìn)行MFC分析，采用了兩種抗體組合：
結(jié)果解析
1.誘導(dǎo)后MRD的預(yù)后影響
患者的隨訪時(shí)間中位數(shù)為26.2個(gè)月。
Bulk組MRD陽(yáng)性患者的中位OS為15.2個(gè)月，低于MRD陰性患者的中位OS（風(fēng)險(xiǎn)比，HR：3.61，p<0.0001，圖1A）。Bulk組MRD陽(yáng)性患者1年和3年OS分別為57%和38%，陰性患者1年和3年OS分別為92%和74%。
LSC組MRD陽(yáng)性患者的中位OS為25.0個(gè)月，低于MRD陰性患者的中位OS（HR：3.05，p=0.0001，圖1B）。LSC組MRD陽(yáng)性患者的1年和3年OS分別為73%和46%，陰性患者1年和3年OS分別為85%和77%。
此外，在多變量分析中，Bulk組患者M(jìn)RD陽(yáng)性與較差的OS相關(guān)，(HR：2.64；95%CI：1.44-4.84，p=0.002）（補(bǔ)充表3）。
接下來(lái)，作者利用相同的方法，分析了患者的無(wú)白血病生存期（LFS），簡(jiǎn)單敘述如下：
Bulk組MRD陽(yáng)性患者的中位LFS為7.2個(gè)月，低于MRD陰性患者的中位LFS（HR：2.80，p<0.0001，圖1C）。Bulk組MRD陽(yáng)性患者的1年和3年LFS分別為42%和16%，陰性患者的1年和3年LFS中分別為71%和50%。
LSC組MRD陽(yáng)性患者的中位LFS為12個(gè)月，低于MRD陰性患者的中位LFSHR：2.49，p=0.0002，圖1D）。LSC組MRD陽(yáng)性患者的1年和3年LFS分別為51%和24%，陰性患者的1年和3年LFS中分別為74%和55%。
此外，在多變量分析中，Bulk組患者M(jìn)RD陽(yáng)性（HR：2.91；95%CI：1.66-5.10，p<0.001）和LSC組患者M(jìn)RD陽(yáng)性（HR：1.9；95%CI：1.09-3.30，p=0.023）均與較短的LFS獨(dú)立相關(guān)（補(bǔ)充表4）。
2.Bulk MRD和LSC MRD聯(lián)合分析
為了更好地描述白血病患者M(jìn)RD對(duì)預(yù)后的影響，基于患者對(duì)化療的早期反應(yīng)，根據(jù)Bulk MRD和LSC MRD數(shù)據(jù)定義了3組患者：
1）Bulk MRD和LSC MRD均為陰性的化療敏感患者（Bulk-LSC-；n=57,37%）
2）Bulk MRD為陰性，但LSC MRD為陽(yáng)性的白血病患者（Bulk-LSC+；n=40,26%）
3）Bulk MRD為陽(yáng)性的化療耐藥患者（Bulk+；n=58,37%)
然后對(duì)這3組患者進(jìn)行生存預(yù)后分析：
Bulk+組患者的中位OS為15.2個(gè)月，Bulk-LSC+組患者的中位OS為38.4個(gè)月，均低于Bulk-LSC-組患者的中位OS（圖2A）。
Bulk+組患者的1年和3年OS分別為57% and 38%，Bulk-LSC+組患者的1年和3年OS分別為90% and 57%， Bulk-LSC-組患者的1年和3年OS分別為95% and 86%。
在多變量分析中，Bulk+組患者與更差的OS相關(guān)（HR：6.09；95%CI： 2.45-15.1，p<0.001）（補(bǔ)充表5）。
Bulk+組患者的中位LFS為7.1個(gè)月，Bulk-LSC+組患者的中位LFS為13.2個(gè)月，均低于Bulk-LSC-組患者的中位LFS（圖2B）。
在多變量分析中，Bulk+組患者（HR： 5.73；95%CI： 2.84-11.5，p<0.001）和Bulk-LSC+組患者（HR： 2.78；95%CI： 1.37-5.65，p=0.005）均與較短的LFS相關(guān)（補(bǔ)充表6）。
3.化療耐藥性和化療敏感性AML患者的特點(diǎn)
為了探索化療耐藥（Bulk+）和化療敏感（Bulk-LSC-）患者之間的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子差異，作者關(guān)注了隊(duì)列中的72例患者（47%），他們有46個(gè)基因的遺傳和NGS突變數(shù)據(jù)。該隊(duì)列中72例患者復(fù)發(fā)性遺傳異常分布與MRD的相關(guān)性（圖3A）。這些異常根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）被定義為7個(gè)功能類別，結(jié)合MRD狀態(tài)繪制森林圖，分析功能與MRD狀態(tài)的相關(guān)性。與預(yù)期的一樣，NPM1突變與化學(xué)敏感的Bulk-LSC-組呈正相關(guān)（比值比，OR：3.3；95%CI 1.2-9.5，圖3B）
4.特定AML亞組中的MRD狀態(tài)
作者認(rèn)為他們的隊(duì)列規(guī)模相對(duì)較小，但仍然想研究Bulk和LSC MRD在白血病患者特定亞組中的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在38例患者中檢測(cè)到FLT3-ITD突變，在40例患者中檢測(cè)到IDH1/2突變，在28例患者中檢測(cè)到與野生型FLT3相關(guān)的NPM1突變，在36例患者中檢測(cè)到不良細(xì)胞遺傳學(xué)突變。
在這些不同亞組中，Bulk+患者的3年OS在21-57%之間變動(dòng)，3年LFS在0-11%之間變動(dòng)；Bulk-LSC-患者的3年OS在75-91%之間變動(dòng)，3年LFS在56-75%之間變動(dòng)（圖4和表1）。
作者提到，因?yàn)椴∪说臄?shù)量較少，導(dǎo)致他們沒(méi)有辦法進(jìn)一步評(píng)估Bulk-LSC+患者M(jìn)RD對(duì)預(yù)后的影響。
結(jié)語(yǔ)
雖然，文章主圖只有簡(jiǎn)單的4組圖和1個(gè)表格，但是通讀原文，我們不難發(fā)現(xiàn)該文章還有很多附錄補(bǔ)充圖，內(nèi)容可以說(shuō)相當(dāng)豐富！那從這篇文章中，我們能得到哪些啟發(fā)呢？MRD檢測(cè)已成為血液腫瘤療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)之一, 經(jīng)過(guò)科學(xué)家們的嘗試，MRD的概念已經(jīng)開(kāi)始從血液腫瘤中推廣到實(shí)體瘤當(dāng)中，如肺癌等。對(duì)于做實(shí)體瘤的小伙伴，如果對(duì)這種研究模式感興趣，何不來(lái)復(fù)現(xiàn)一篇呢？即使發(fā)不到10+的高分雜志，發(fā)個(gè)5+文章，應(yīng)該不難吧？歡迎感興趣的童鞋深入研究哦~
參考文獻(xiàn)：
Canali A, Vergnolle I, Bertoli S,et al.Prognostic impact of unsupervised early assessment of bulk and leukemic stem cell measurable residual disease in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1:CCR-22-2237. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2237. Epub ahead of print. PMID: 36318706.
