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自從腫瘤免疫治療應用于臨床后，大家對腫瘤免疫的關注熱度就不曾下降。小編工作的時候也留意了接受免疫檢查點抑制劑和聯(lián)合靶向治療的癌癥患者的預后，引起小編注意的一個點就是免疫檢查點抑制劑治療后，大部分患者出現(xiàn)了一些列的副反應，上網一查相關的研究還不少。所以，今天就給大家解讀一篇和免疫檢查點抑制劑相關的meta分析：“Severe immune related adverse events of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: a network meta-analysis of randomized clinical trials” 的復現(xiàn)。文章發(fā)表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》（影響因子:6.38）。本文揭示了非小細胞肺癌患者在應用鉑類化療藥物聯(lián)合不同的免疫檢查點抑制劑后。免疫相關副作用 (immune-related adverse events, irAEs)的發(fā)生率的有明顯的差異。
文獻檢索結果及研究特點
圖2見作者的文獻檢索策略。
作者通過文獻檢索，初步檢索了551篇研究，剔除186篇重復文章，通過閱讀標題和摘要剔除319篇不符合要求的文章，然后通過全文篩選剔除32篇文章，最后，納入了14項RCT研究，共涉及9,572例晚期NSCLC患者。
納入的RCT包括1個I/II期試驗和13個III期試驗，一共10個治療方案：(派姆單抗、尼魯單抗、杜伐單抗、阿替利珠單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗、卡瑞利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類、鉑類藥物化療)。
圖3為所有結果的比較網絡圖。在13項研究中，報道與皮膚相關的irAEs(瘙癢和皮疹)的研究有9種不同的治療方案(派姆單抗、尼魯單抗、杜伐單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗、卡瑞利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類，鉑類化療) (圖3A)。
在11項研究中，報道了嚴重結腸炎有7個治療方案(派姆單抗、尼魯單抗、杜伐單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類，以及鉑類化療)(圖3B)。
在13項研究中，報道了重度內分泌irAEs(甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進)有9種不同的治療方案(派姆單抗、尼魯單抗、杜伐單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗和卡姆瑞珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類，鉑類為基礎的化療)(圖3C)。報道了重癥肺炎有9種不同的治療方案(派姆單抗、尼魯單抗、杜伐單抗、阿替利珠單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、卡瑞利珠單抗+鉑類、納武單抗+伊匹單抗+鉑類，以及以鉑類為基礎的治療方案 (圖3D)。
在12項研究中，報道了重型肝炎有8種不同的治療方案(派姆單抗、尼魯單抗、德瓦魯單抗、阿替利珠單抗、派姆單抗+鉑類、阿替利珠單抗+鉑類、卡瑞利珠單抗+鉑類、尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類和鉑類化療) (圖3E)
所有研究的主要特征見表1和表2。
對端點的直接比較
對于皮膚相關的irAEs，鉑類化療方案發(fā)生率最低，派母單抗 +鉑類 (RR, 1.15, 95% CI, 0.44 - 3.01), 德瓦魯 (RR, 2.88, 95% CI, 0.30 - 27.79), 納武單抗 (RR, 3.80, 95% CI, 0.59 - 24.65), 阿替利珠單抗+鉑類(RR, 3.82, 95% CI, 0.65 - 22.45), 卡瑞利珠單抗 +鉑類 (RR,9.27, 95% CI, 0.50- 173.25)，尼魯單抗+伊匹單抗(RR, 10.60, 95% CI, 1.45-77.34)，派姆單抗(RR, 12.71, 95% CI, 2.40 - 67.30)，尼魯單抗+伊匹單抗+鉑類(RR, 19.00, 95% CI, 1.10-327.71) (圖4A)。
對于irAEs中的嚴重的結腸炎, 鉑類化療方案發(fā)生率最低，派母單抗+鉑類(RR, 2.56, 95% CI, 0.80 - 8.22), 派母單抗 (RR, 4.77, 95% CI, 0.82 - 27.87), 德瓦魯?shù)皻?(RR, 4.80, 95% CI, 0.23 - 100.25), 阿替利珠單抗 +鉑類 (RR, 4.82, 95% CI, 0.85 - 27.26),納武單抗 (RR, 6.97, 95% CI,0.36 -135.67)，納武單抗+伊匹單抗+鉑類 (RR, 10.88, 95% CI, 0.60- 197.42)(圖4B)。
對于內分泌相關的irAEs, 鉑類化療方案發(fā)生率最低，納武單抗(RR, 2.41, 95% CI, 0.20 - 28.85), 派母單抗 (RR, 2.66, 95% CI, 0.24 - 29.38), 派母單抗 +鉑類 (RR, 2.69, 95% CI, 0.41 - 17.78), 納武單抗 +伊匹單抗 +鉑類 (RR, 2.93, 95% CI, 0.12 - 72.24), 卡瑞利珠單抗 +鉑類 (RR,3.04, 95% CI, 0.12-75.16)，阿替利珠單抗+鉑類 (RR, 3.11, 95% CI, 0.51至18.82)，納武單抗 + 伊匹單抗 (RR, 3.17, 95% CI, 0.23-44.13)，和德瓦魯單抗 (RR, 8.68, 95% CI, 0.47-161.81)(圖4C)。
對于irAEs中的嚴重的肺炎, 阿替利珠單抗發(fā)生率最低，鉑類化療藥物(RR, 1.58, 95% CI, 0.59 - 4.20), 納武單抗 + 伊匹單抗 +鉑類 (RR, 2.71, 95% CI, 0.56 - 13.14), 派母單抗 +鉑類(RR, 3.16, 95% CI, 0.84 - 11.93), 阿替利珠單抗 +鉑類 (RR, 3.72, 95% CI, 1.07 - 12.88),卡瑞利珠單抗 +鉑類 (RR, 6.46, 95% CI, 0.58-71.8)，德瓦魯單抗 (RR, 7.60 95% CI, 0.71-80.85)，派姆單抗(RR, 15.94, 95% CI, 2.69-94.41)，納武單抗 (RR, 23.90, 95% CI, 1.15-495.17，圖4D)。
對于irAEs中的重型肝炎，鉑類化療發(fā)生率最低，卡瑞利珠單抗+鉑類 (RR, 2.56, 95% CI, 0.49 - 13.36), 阿替利珠單抗+鉑類 (RR, 2.63, 95% CI, 0.62 - 11.12), 納武單抗 (RR, 2.97, 95% CI, 0.12 - 73.14), 德瓦魯單抗 (RR, 4.80, 95% CI, 0.23 - 100.25), 派母單抗 +鉑類 (RR, 5.68, 95% CI)，納武單抗單抗+伊匹單抗+鉑類 (RR, 6.88, 95% CI, 0.35- 133.72)，派姆單抗(RR, 7.19, 95% CI, 0.85 - 60.91)(圖4E)。
決定排名
通過估算SUCRA值，對所有治療的免疫相關不良事件的概率進行排序。SUCRA值越高，表明irAEs發(fā)生的可能性越大，代表治療方案越不理想。
對于嚴重的皮膚病相關的irAEs, 9組發(fā)病率由高到低的排序為: 納武單抗 +伊匹單抗 + 鉑類(79.1%)、派母單抗(75.2%)、納武單抗 + 伊匹單抗(72.9%)、卡瑞利珠單抗+ 鉑類(64.9%)、阿替利珠單抗 +鉑類(47.4%)、納武單抗(44.2%)、德瓦魯單抗(40.5%)、派母單抗 + 鉑類(15.5%)、鉑類化療(10.3%) (圖5A)。
對于irAEs的嚴重結腸炎，七組發(fā)病率由高到低依次為:納武單抗 + 伊匹單抗 + 鉑類(72.4%)、納武單抗(63.1%)、阿替利珠單抗 +鉑類(56.9%)、德瓦魯單抗(56.6%)、派母單抗(54.9%)、派母單抗 +鉑類(38.6%)、鉑類化療(7.4%) (圖5B)。
對于內分泌系統(tǒng)的irAEs, 9組發(fā)病率由高到低依次為:德瓦魯單抗(74.3%)、阿替利珠單抗 + 鉑類(54.5%)、納武單抗 +伊匹單抗(54.0%)、卡瑞利珠單抗 +鉑類(51.7%)、納武單抗+ 伊匹單抗 + 鉑類(51.6%)、派母單抗 + 鉑類(49.8%)、派母單抗(49.2%)、納武單抗(46.3%)、鉑類化療(18.6%)(圖5C)。
對于irAEs的重癥肺炎，9組發(fā)病率由高到低依次為:納武單抗(84.3%)、派母單抗(84.1%)、德瓦魯單抗(66.1%)、卡瑞利珠單抗 +鉑類(61.4%)、阿替利珠單抗 + 鉑類(50%)、派母單抗 + 鉑類(43.4%)、鉑類化療(16.2%)、阿替利珠單抗(6.2%)(圖5D)。
對于irAEs的重型肝炎，8組發(fā)病率由高到低的相應排序為:派姆單抗(68.8%)、尼魯單抗+ 伊匹單抗 +鉑類(65%)、派姆單抗+鉑類(64.6%)、德瓦魯(57.9%)、納武單抗(47.1%)、阿替利珠 +鉑類(43.4%)、卡瑞立柱 +鉑類(42%)、鉑類化療(11.2%)(圖5E)。
模型收斂性、異質性和發(fā)表偏倚
對不同的irAEs的比較均表明，Brooks-Gelman-Rubin診斷圖中的收縮因子等于預定的截斷1，說明研究模型具有良好的收斂性。在這個網絡元分析中顯示了低、中、高同性的比較，然后，選擇了隨機效應模型。圖6的漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚。
偏倚風險評估和敏感性分析
如圖1所示，9項納入的RCT對參與者和工作人員的致盲風險較高，5項納入的RCT的結果數(shù)據(jù)不完整風險較高。其他領域風險不明確或低風險。進行不一致性檢驗，P值＞0.05表示直接結果與間接結果的比較均具有顯著一致性，敏感性分析顯示結果穩(wěn)定。
結論
作者通過網狀meta分析，探索不同的單抗與免疫檢查點抑制劑相關的副反應之間的聯(lián)系，得出一系列的結論。最后發(fā)現(xiàn)，與其余的單抗方案相比，除了以鉑類化療以外，派姆單抗+鉑類治療后發(fā)生皮膚irAE、結腸炎，尼魯單抗治療后發(fā)生內分泌相關的irAEs，阿替利珠單抗治療后發(fā)生肺炎，卡姆瑞珠單抗+鉑類治療后發(fā)生的重型肝炎的發(fā)生率較低。
納武單抗 + 伊匹單抗 + 鉑類的重度皮膚病和結腸炎，德瓦魯單抗的內分泌相關的irAEs，納武單抗的重度肺炎，派姆單抗的重度肝炎可能有較高irAEs發(fā)生率。
總的來說，作者比較了非小細胞肺癌目前應用的單抗制劑后發(fā)生irAEs的發(fā)生率，這些結果對于藥物的開發(fā)改良以及不能耐受irAEs患者是否有其它備選方案提供了一些依據(jù)。
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