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男人就是累，男人就是累，全世界都知道我賺錢(qián)很疲憊！Immugent在寫(xiě)這篇推文時(shí)，心里一直在默默哼唱這句歌詞。特別是想到現(xiàn)代這個(gè)社會(huì)，很多男人不僅需要在外努力賺錢(qián)，回家還要做家務(wù)，如今男人的生活還真是應(yīng)了這句歌詞。更加可憐的是，前不久有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)Y染色體在不斷退化，因此在不久的將來(lái)可能地球上就沒(méi)有男人了！但是今天小編不談這個(gè)話(huà)題，畢竟離我們還有點(diǎn)遠(yuǎn)。男人過(guò)著普普通通生活就已經(jīng)很累了，然而沒(méi)想到的是最近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤也傾向于在男性患者中生長(zhǎng)更快，更容易抵抗各種治療。
抱怨的有點(diǎn)多了，我們言回正傳。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員和臨床醫(yī)生通過(guò)在大量臨床患者中觀察發(fā)現(xiàn)，癌癥生存結(jié)果的顯著差異取決于患者的性別。此外，患有源自非生殖器官的癌癥（如膀胱癌和肝癌）的患者在發(fā)病率、進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)方面存在顯著性別差異。然而，在幾乎所有的病例中，男性患者的預(yù)后和結(jié)果都更差，這一現(xiàn)象幾十年來(lái)一直困擾著科學(xué)界。那究竟是什么樣的因素導(dǎo)致了這種差異？研究者首先想到的就是性激素，因?yàn)檫@是決定性別差異的決定性因素。但是在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)基于此類(lèi)研究都是限于表面現(xiàn)象，直到今年由激素引起癌癥患者差異的生物學(xué)機(jī)制才不斷被揭示。
今天，Immugent就通過(guò)系統(tǒng)解讀最近發(fā)表的4篇重大研究來(lái)談一下，不同腫瘤患者顯示出性別差異背后的生物學(xué)機(jī)制。
1. 雄性受體信號(hào)抵抗靶點(diǎn)治療
事實(shí)上，關(guān)于腫瘤在性別差異上的研究一直都有，然而近期發(fā)表在Nature上題為Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，則是首次揭示了性別差異對(duì)BRAF/MEK靶向治療的影響。作者首先發(fā)現(xiàn)在BRAF/MEK靶向治療后，雄激素受體（AR）的表達(dá)水平增加，后來(lái)證明這導(dǎo)致了男性腫瘤患者更容易產(chǎn)生治療的耐藥性，從而對(duì)這種治療反應(yīng)更差。最后證明在黑色素瘤臨床前模型中，阻斷AR可改善男性和女性對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)。
圖1：
在這項(xiàng)研究中，研究者首先利用一組在接受8-12周新輔助BRAF/MEK靶向治療的局部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（n = 51）上進(jìn)行了研究。在這項(xiàng)研究中，觀察到對(duì)治療的強(qiáng)烈性別差異性，女性的主要病理反應(yīng)率（MPR；定義為在手術(shù)干預(yù)時(shí)手術(shù)切除腫瘤的病理評(píng)估中<10%的存活腫瘤）顯著高男性患者；治療后，女性患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著高于男性患者；且雌激素在該結(jié)果中沒(méi)有起到主要作用。在排除了其他可能影響MPR的臨床因素后（包括：年齡、疾病發(fā)展階段、突變情況、身體質(zhì)量指數(shù)），研究團(tuán)隊(duì)在幾個(gè)不同的接受BRAF和/或MEK抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者中驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)（n = 664）。在這些研究中，觀察到與男性相比，女性的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）有所改善。
圖2：
隨后，研究者在小鼠模型中探索了這種性別差異的背后機(jī)制。作者在雄性和雌性小鼠中植入黑色素瘤腫瘤，并接受對(duì)照處理或BRAF/MEK靶向治療，以及單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)AR活性的藥理學(xué)操作。與單獨(dú)的BRAF/MEK靶向治療相比，觀察到用睪酮和BRAF/MEK靶向治療治療的雄性和雌性小鼠的腫瘤控制顯著受損，睪酮治療小鼠的總體腫瘤體積更大。在雄性和雌性小鼠中，與單獨(dú)使用BRAF/MEK靶向治療相比，AR阻斷與BRAF/MEK靶向治療相結(jié)合顯示出改善的腫瘤控制。同樣，在多項(xiàng)研究中看到腫瘤控制得到改善，并且用AR阻斷劑治療的小鼠的腫瘤大小減小。此外，通過(guò)施用睪酮和BRAF/MEK靶向治療誘導(dǎo)更高表達(dá)水平的AR，這在AR活性升高的雄性和雌性小鼠中，雄激素應(yīng)答基因的高表達(dá)得到了證實(shí)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明BRAF/MEK靶向治療與腫瘤細(xì)胞中AR表達(dá)的增加有關(guān)，從而促進(jìn)治療抵抗，并且恩雜魯胺等抗雄激素的AR阻斷可能促進(jìn)男性和女性患者對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)。此外，提供的證據(jù)表明，睪酮治療可能會(huì)促進(jìn)男性和女性患者對(duì)BRAF/MEK靶向治療的耐藥性，這具有重要的治療意義，因?yàn)椴G酮廣泛用于多種適應(yīng)癥。
2. 雄性激素受體還妨礙腫瘤的免疫治療
起初小編在看了上一篇研究后，心里覺(jué)得也就那么一回事，畢竟現(xiàn)在靶點(diǎn)治療藥物有很多，而且現(xiàn)在還有很多免疫治療藥物。然而，好巧不巧的是，在上一篇文章發(fā)表后不久，同樣是在nature上發(fā)表的另一項(xiàng)名為：Androgen receptor activity in T cells limits checkpoint blockade efficacy的研究，則是直接證明了雄激素受體能顯著影響腫瘤的免疫治療。完?duì)僮恿?，BBQ了，這真沒(méi)男人的活路了。好在這項(xiàng)研究的作者通過(guò)研究表明，阻斷雄激素受體 (AR)可通過(guò)直接增強(qiáng)CD8 T 細(xì)胞功能，使腫瘤患者對(duì)檢查點(diǎn)阻斷產(chǎn)生治療響應(yīng)。
圖3：
首先，作者對(duì)mCRPC的整體免疫景觀進(jìn)行了繪制（圖1）。作者對(duì)從8名男性mCRPC患者的單獨(dú)轉(zhuǎn)移性腫瘤病變中分離出的細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 (scRNA-seq)，這些患者在使用 pembrolizumab（一種PD-1單抗）治療之前，曾使用恩雜魯胺（enzalutamide，一種雄激素受體拮抗劑）治療并具有生化或放射學(xué)進(jìn)展。8個(gè)樣本中包含三個(gè)治療響應(yīng)者和五個(gè)無(wú)響應(yīng)者，治療響應(yīng)被定義為在免疫檢查點(diǎn)阻斷后前列腺特異性抗原 (PSA) 下降超過(guò)25%。結(jié)果顯示，盡管治療響應(yīng)和無(wú)響應(yīng)樣本表現(xiàn)出廣泛的異質(zhì)性，但 CD4 T、CD8 T、自然殺傷 (NK)細(xì)胞、B 細(xì)胞和髓系細(xì)胞的比例或腫瘤突變沒(méi)有顯著差異。
同時(shí)，與先前的研究一致，所有治療響應(yīng)者的總白細(xì)胞中表現(xiàn)出CD8 T細(xì)胞的富集，但無(wú)響應(yīng)者中也有兩名表現(xiàn)出CD8 T細(xì)胞的富集。與響應(yīng)者相比，無(wú)響應(yīng)者中B細(xì)胞和單核細(xì)胞廣泛分布。所有T和NK細(xì)胞的無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)、差異表達(dá)和通路分析揭示了它們?cè)陧憫?yīng)者和無(wú)響應(yīng)者中的差異?？傊?，這些數(shù)據(jù)揭示了mCRPC 病變中的多個(gè)淋巴細(xì)胞亞群的狀態(tài)。為了了解雄激素信號(hào)傳導(dǎo)是否會(huì)限制免疫療法的功效，作者將分析重點(diǎn)放在CD8 T細(xì)胞上，因?yàn)樗鼈冊(cè)赑D-1靶向免疫療法中起關(guān)鍵性作用。
圖4：
為了確定恩雜魯胺對(duì)AR的干擾是否能夠在小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)有效的PD-1靶向治療，作者在確認(rèn)小鼠CD8 T細(xì)胞表達(dá)AR后將雄性小鼠皮下植入前列腺腫瘤 ( Pten-/-; p53-/-; Smad4-/-PPSM)。腫瘤開(kāi)始后，小鼠接受手術(shù)雄性激素剝奪治療（ADT），或者并用恩雜魯胺和/或抗PD-L1抗體治療。盡管單獨(dú)使用抗PD-L1抗體或ADT加恩雜魯胺治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響很小，但ADT加恩雜魯胺和抗PD-L1抗體導(dǎo)致明顯的腫瘤消退和總生存期的增加。在原位PPSM腫瘤中也能觀察到類(lèi)似的協(xié)同作用。沒(méi)有ADT的抗PD-L1抗體加恩雜魯胺不如抗PD-L1抗體加ADT的恩雜魯胺有效，這表明AR與恩雜魯胺的功能以及減少的睪酮以獲得最佳效果是至關(guān)重要的。值得注意的是，單獨(dú)的ADT對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有影響。鑒于CD8 T細(xì)胞在有效的PD-1靶向免疫治療中的至關(guān)重要性，作者從攜帶腫瘤的小鼠中去除了CD8 T細(xì)胞，并觀察到聯(lián)合治療失去了對(duì)腫瘤的抑制。此外，對(duì)植入Ar陰性肉瘤的雄性小鼠進(jìn)行單一或聯(lián)合治療，觀察到ADT 加恩雜魯胺也使這些小鼠對(duì)抗PD-L1 抗體治療敏感，表明ADT和恩雜魯胺對(duì)腫瘤中的免疫細(xì)胞有直接作用。
這項(xiàng)研究通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)等探索了男性mCRPC患者中的免疫治療的耐藥機(jī)制，研究結(jié)果表明，T細(xì)胞內(nèi)在AR活性是IFNγ抑制和免疫治療抗性的一種機(jī)制，限制了檢查點(diǎn)阻斷的功效。在晚期前列腺癌和免疫治療耐藥的癌癥患者中，腫瘤內(nèi)雄激素可能代表了一種對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。此外，CD8 T 細(xì)胞內(nèi)在 AR 活性可作為一種有用的生物標(biāo)志物，用于識(shí)別可以通過(guò) PD-1/PD-L1 抑制劑獲得臨床益處的患者。這些結(jié)果為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)晚期前列腺癌針對(duì)性的治療方案提供了依據(jù)。
3. 雄激素信號(hào)可誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的衰竭來(lái)影響抗腫瘤免疫反應(yīng)
腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，但是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的作用是一把雙刃劍，其既包括對(duì)腫瘤行使直接殺傷作用的NK, CD8+ T細(xì)胞等，還包括促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的MDSC, Treg細(xì)胞等。同樣是最近發(fā)表的一項(xiàng)研究則是發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞表達(dá)大量的雄激素受體，并且這種受體信號(hào)直接參與了CD8+ T細(xì)胞的衰竭。相關(guān)研究成果以題為“Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer”的文章發(fā)表在Science Immunology雜志上
圖5：
這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是T細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的免疫反應(yīng)，它是癌癥預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，也是近年來(lái)促進(jìn)癌癥免疫治療研究的重要目標(biāo)。這項(xiàng)研究報(bào)告了一項(xiàng)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，描述了男性性激素如何通過(guò)調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞來(lái)促進(jìn)癌癥相關(guān)的性別差異，這些細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫，對(duì)產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要。研究人員首先以患膀胱癌的雌雄小鼠為研究對(duì)象，首先從小鼠體內(nèi)各分離出了1.6萬(wàn)多個(gè)CD8 + T細(xì)胞，根據(jù)單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果，以CD8 + T細(xì)胞所處不同分化階段，將其分為11個(gè)細(xì)胞簇。 發(fā)現(xiàn)在雄鼠的腫瘤微環(huán)境中，處于“耗竭”狀態(tài)，喪失抗腫瘤功能的CD8+T細(xì)胞更多（雄性43.4%，雌性25%）。
隨后，研究人員設(shè)計(jì)了四種小鼠模型：野生的雌鼠、雄鼠以及性轉(zhuǎn)雄鼠（含有XX性染色體，且常染色體中引入了SRY基因）和性轉(zhuǎn)雌鼠（含有XY性染色體，但敲除了SRY基因）。通過(guò)分析睪酮含量和腫瘤發(fā)展進(jìn)度，發(fā)現(xiàn)雄鼠（包括性轉(zhuǎn)雄鼠）更容易患上膀胱癌，睪酮含量越高，腫瘤發(fā)展越快。
圖6：
最后，研究人員對(duì)雄鼠進(jìn)行了去雄處理，使雄鼠體內(nèi)睪酮降低到與雌鼠一致的水平。通過(guò)分析CD8 + T細(xì)胞分化狀態(tài)、睪酮信號(hào)通路和腫瘤發(fā)展水平發(fā)現(xiàn)雄鼠閹割后，體內(nèi)睪酮降到了與雌鼠一致的水平，處于“耗竭”狀態(tài)的CD8+T細(xì)胞占比也減少到與雌鼠一致水平，雌鼠和雄鼠的抑癌能力沒(méi)有差異；睪酮通過(guò)雄激素受體信號(hào)通路，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)，并在雄鼠體內(nèi)富集；遏制雄激素受體信號(hào)通路或降低睪酮水平，可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能。
總的來(lái)說(shuō)，AR在體內(nèi)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞衰竭的T細(xì)胞內(nèi)在功能是通過(guò)多種方法建立的，包括對(duì)CD8特異性AR敲除小鼠的功能喪失研究。此外，切除雄激素AR軸可重新連接腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化，并增強(qiáng)抗PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷的效果。
4. 雄激素受體可通過(guò)影響CD8+ T細(xì)胞干性來(lái)影響抗腫瘤免疫反應(yīng)
最后一項(xiàng)研究是國(guó)內(nèi)學(xué)者做的，同樣也是聚焦于CD8+ T細(xì)胞上表達(dá)的雄激素受體。這也間接反應(yīng)了，目前國(guó)內(nèi)的科研水平已經(jīng)逐漸和國(guó)際接軌。該研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤(rùn)性 CD8+ T 細(xì)胞干性維持能力是調(diào)控腫瘤免疫性別差異的關(guān)鍵因素，而內(nèi)在的雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號(hào)通路顯著抑制干細(xì)胞CD8+ T 細(xì)胞亞群的維持。相應(yīng)成果以題為 Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity 的形式發(fā)表在immunity雜志上。
圖7：
在這項(xiàng)研究中，作者為了探究腫瘤性別差異的發(fā)生機(jī)制，首先使用雌性、雄性野生型小鼠構(gòu)建了皮下腫瘤模型和二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌模型，證明了腫瘤發(fā)生發(fā)展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠腫瘤進(jìn)展更加惡性。在進(jìn)一步研究荷瘤小鼠的免疫應(yīng)答反應(yīng)時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用天然免疫系統(tǒng)重要調(diào)節(jié)通路的基因敲除小鼠及T細(xì)胞刪除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別差異依賴(lài)CD8+ T 細(xì)胞。接著，在荷瘤小鼠T細(xì)胞治療性過(guò)繼回輸實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)雌性 CD8+ T 細(xì)胞展現(xiàn)出T細(xì)胞回輸治療的強(qiáng)大潛力，相比于雄性來(lái)源CD8+ T 細(xì)胞，其更能顯著抑制腫瘤進(jìn)展，這進(jìn)一步表CD8+ T 細(xì)胞是介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展性別差異的關(guān)鍵因素。
為了進(jìn)一步描述腫瘤微環(huán)境CD8+ T 細(xì)胞的耗竭情況，作者檢測(cè)了T細(xì)胞表面抑制性受體分子（PD-1、TIM-3），以及干性維持相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子 TCF-1 和表面分子 SLAMF6 的表達(dá)水平，同時(shí)也使用了染色質(zhì)開(kāi)放測(cè)序手段進(jìn)行深入分析，明確了腫瘤微環(huán)境CD8+ T 細(xì)胞分化存在性別差異，雄性 CD8+ T 細(xì)胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T 細(xì)胞的干性維持能力更強(qiáng)，并在臨床惡性腫瘤患者單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)中對(duì)該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。綜上，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雌雄腫瘤浸潤(rùn)性 CD8+ T 細(xì)胞分化程序的不同，調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別差異，這一觀點(diǎn)豐富了人們對(duì)腫瘤性別差異發(fā)生機(jī)制的認(rèn)知。
圖8：
最后，通過(guò)小鼠腫瘤模型的單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)AR CD8+ T 細(xì)胞分化具有相關(guān)性，進(jìn)而借助 CD8+ T 細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)和小鼠 CD8+ T 細(xì)胞體內(nèi)回輸模型，闡明了 AR 信號(hào)通路對(duì) CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)功能和干性維持的抑制作用；同時(shí)，在臨床男性結(jié)直腸癌患者樣本中，也觀察到 CD8+ T 細(xì)胞耗竭與 AR 信號(hào)通路活性的正相關(guān)性，揭示了 AR 信號(hào)通路介導(dǎo)雄性腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。該研究為理解腫瘤性別偏倚提出了新的理論解釋?zhuān)瑸樵僬J(rèn)知內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答呈現(xiàn)了新的視角，也為靶向AR信號(hào)通路增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答提供了新的治療策略。
5.展望
對(duì)人類(lèi)而言，Y染色體的存在劃分出了性別，因?yàn)槟行蕴赜械腨染色體承載著一種可表達(dá)睪丸決定因子的SRY基因。SRY基因的表達(dá)讓男性發(fā)育出睪丸等生殖器官，分泌雄性激素，從而進(jìn)一步促進(jìn)男性第二性征，賦予男性生殖能力。除了男性生殖器官之外，腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和卵巢也會(huì)分泌少量的雄激素，一般來(lái)說(shuō)男性體內(nèi)（10-35 nmol/L）的雄激素水平約為女性（0.5-2.4 nmol/L）的10~20倍。在小鼠等動(dòng)物中，雄性和雌性體內(nèi)的雄激素水平也存在類(lèi)似的差異。這種性別差異是很多疾病出現(xiàn)性別偏向性的主要原因，其中就包括癌癥。
癌癥已經(jīng)成為威脅世界健康發(fā)展的首要致死性疾病，然而除了乳腺癌、前列腺癌等這類(lèi)性別特異的腫瘤上，男性和女性在非生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和死亡中同樣存在顯著的性別偏倚現(xiàn)象，然而背后的生物學(xué)機(jī)制仍不明晰。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與高度異質(zhì)的腫瘤免疫微環(huán)境密不可分，闡明雄性發(fā)生腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，將為腫瘤性別差異提供新觀點(diǎn)，同時(shí)為優(yōu)化臨床癌癥免疫治療提供新的策略。
在上面解讀的四項(xiàng)重大研究中，從第一篇到第四篇的時(shí)間跨越不超過(guò)2個(gè)月，這也正說(shuō)明了腫瘤的性別差異這個(gè)科學(xué)問(wèn)題的重要性。當(dāng)然，對(duì)于很多小伙伴來(lái)說(shuō)沒(méi)有條件和能力去做那樣大型的研究。但是沒(méi)有關(guān)系，從上面的解讀中也側(cè)面反應(yīng)出我們可以利用數(shù)據(jù)挖掘來(lái)從不同的角度去設(shè)計(jì)科研思路。相對(duì)于之前傳統(tǒng)的看癌和癌旁的基因表達(dá)差異，如果能找出某些腫瘤中不同性別的差異是更有意義的。但是要做這個(gè)方向就要迅速，因?yàn)橹挥泻苌俚囊徊糠帜[瘤才會(huì)表現(xiàn)出很明顯的性別差異，而且Immugent已經(jīng)感覺(jué)到肯定有很多小伙伴已經(jīng)在做了。
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