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大家好呀！今天給大家介紹一篇2021年The Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF：13.751）上的文章。免疫檢查點抑制劑（ICI）會有效改善一部分癌癥患者的生存結(jié)局，鑒定用于指導(dǎo)免疫治療的生物標(biāo)志物十分重要。FDA批準(zhǔn)TMB為10 mut/Mb以上的癌癥患者可以接受免疫檢查點抑制劑治療。本研究對39400名基因組和種族數(shù)據(jù)進行分析，基于當(dāng)前FDA批準(zhǔn)的TMB閾值，黑人和亞洲患者在多種惡性腫瘤中的TMB較高的可能性較小。降低TMB閾值可能會使少數(shù)患者可以接受免疫檢查點抑制劑治療并維持患者受益免疫治療的預(yù)測價值。本研究強調(diào)了不同種族患者之間TMB的分布并定義更合理的TMB閾值使患者接受免疫檢查點抑制劑治療。
Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups
腫瘤突變負荷對免疫檢查點抑制劑藥物適用性和跨種族的影響
結(jié)果：
1.黑人和亞洲人中TMB-高的癌癥患者較為少見
作者從TCGA數(shù)據(jù)庫獲取30種癌癥類型包括8347例癌癥患者的突變數(shù)據(jù)，從MSK-IMPACT數(shù)據(jù)庫獲取49種癌癥類型包括31053例癌癥患者的突變數(shù)據(jù)。根據(jù)基因組序列上每Mb發(fā)生非同義突變和體細胞突變的數(shù)量計算TMB。根據(jù)TMB為10 mut/Mb作為閾值，TCGA數(shù)據(jù)集和MSK-IMPACT數(shù)據(jù)集分別有10.3%和11.3%患者的TMB高于該閾值。在TCGA和MSK-IMPACT數(shù)據(jù)集中，黑人和亞洲人的TMB-高的比例較低（圖1A）。同時，降低TMB閾值可以增加黑人和亞洲人符合TMB閾值的比例，進而增加接受免疫抑制劑治療的黑人和亞洲人數(shù)量（圖1B）。
符合條件的患者可能受到癌癥類型比例差異的影響，特別是一些癌癥中可能同一種群患者的比例較高。然而，logistic回歸分析表明在調(diào)整年齡，性別，數(shù)據(jù)集，腫瘤分期，活檢部位和癌癥類型后，黑人和亞洲人的TMB-高比例較低。將患者按照癌癥類型進行分組后重新進行回歸分析，結(jié)果表明TMB-高癌癥和白人患者的癌癥類型包括膀胱癌，結(jié)腸癌，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等。在腎細胞癌中，黑人和亞洲人患者的TMB-高比例較高。在非小細胞肺癌中，黑人的TMB-高比例較高而亞洲人的TMB-高比例較少。
2.TMB-高和TMB-低癌癥結(jié)果取決于治療手段
為了研究TMB閾值為10mut/Mb是否與不同種族患者的臨床結(jié)果有關(guān)，作者分析了MSK-IMPACT數(shù)據(jù)集中接受系統(tǒng)治療的晚期癌癥患者亞群的數(shù)據(jù)。在非-ICI隊列中，包括6396例白人，553例黑人和651例亞洲人接受非ICI治療。在ICI隊列中，包括1604例白人，128例黑人和135例亞洲人接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-3治療。
使用多因素Cox回歸分析鑒定TMB≥10mut/Mb是否根據(jù)種族和治療類型分組的患者的生存期有關(guān)。在調(diào)整性別，年齡和癌癥類型后，非ICI隊列中TMB-高與白人和亞洲人總生存期較差顯著相關(guān)（圖2A）。在黑人中，TMB-高同樣與總生存期較差有關(guān)。在ICI隊列中，TMB-高與白人總生存期較好有關(guān)，與黑人總生存期沒有顯著相關(guān)性（圖2A）。這些結(jié)果表明，TMB高低與總生存期的相關(guān)性取決于治療手段而與種族無關(guān)。
3.TMB閾值低于10mut/Mb可能可以跨種群預(yù)測ICI受益情況
為了評估TMB閾值在不同種族患者中的預(yù)測價值，作者分析了ICI隊列中1594例患者的ICIs客觀緩解率（部分緩解和完全緩解）并根據(jù)種群對患者進行分組。通過設(shè)置不同的TMB閾值研究TMB閾值與ICI治療的客觀反應(yīng)率的相關(guān)性。在設(shè)置TMB閾值為6mut/Mb時，在白人和黑人患者中TMB與客觀反應(yīng)率顯著相關(guān)（圖2B）。在亞洲人中，設(shè)置TMB閾值為8mut/Mb，客觀反應(yīng)率增加。Cox回歸分析表明在所有種族患者中TMB閾值至少設(shè)置為8mut/Mb（圖3A）。圖3B結(jié)果表明TMB閾值與黑人和亞洲人的總生存期沒有相關(guān)性?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明TMB閾值對中組建的ICI反應(yīng)具有類似的預(yù)測價值。
結(jié)論：
作者的研究結(jié)果表明不同種族的癌癥患者的TMB可能存在一定差異，因此僅使用單一的TMB閾值定義是否可以接受抗PD-1治療可能并不合理。為了增加FDA批準(zhǔn)的抗PD-1治療的患者數(shù)量，可能需要設(shè)置更低的TMB閾值。然而，這樣做的臨床價值和經(jīng)濟價值仍有待研究。雖然這項研究利用了最大的基因組數(shù)據(jù)集，種族數(shù)據(jù)和ICI結(jié)果，但是少數(shù)種群患者的樣本數(shù)量仍然有限。這項研究強調(diào)了不同種群的TMB存在變異并且強調(diào)了少數(shù)種群患者的ICI研究的重要性。不同種群之間存在癌癥基因組差異和臨床病理特征的差異。盡管本研究已經(jīng)控制了年齡和性別等臨床病理特征，但還是有一些可能會導(dǎo)致TMB差異的臨床因素，例如吸煙史。
對于特定的癌癥類似是否應(yīng)該使用相同的TMB閾值還有待研究。由于缺乏可靠和有效的癌癥特異性TMB閾值，TMB-高的癌癥患者可能會跨種群的影響ICI效果同樣有待研究。仍然需要注意的是，目前FDA批準(zhǔn)的TMB閾值為10 mut/Mb是基于商業(yè)panel檢測的。使用其他panel檢測TMB閾值是否可靠也有待研究。由于少數(shù)種族患者在不同癌癥類型中的治療數(shù)據(jù)比較有限，作者關(guān)于TMB在不同種族的預(yù)測價值需要進一步研究。但在，作者的研究表明FDA可能需要批準(zhǔn)更低的TMB閾值，TMB-高的患者的客觀緩解率與無進展生存期較高，這些結(jié)果是可靠且有意義的。
參考文獻：
Hsiehchen D, Espinoza M, Valero C, et al Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e003683. doi: 10.1136/jitc-2021-003683
