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近年來，泛癌（pan-cancer）研究特別火熱。泛癌就是除了研究自己關(guān)心的一種癌種，還要再擴(kuò)大范圍到其他癌種。同時，傳統(tǒng)的利用數(shù)據(jù)庫挖掘的純生信文章越來越難發(fā)，而泛癌-單基因純生信思路打破這一僵局，大家一定要好好利用這次機(jī)會。如有需要，歡迎咨詢生信人平臺。在這里，我為大家介紹一篇泛癌相關(guān)的純生信文章。該文章聯(lián)合了meta分析和生物信息學(xué)方法來評估CFTR這一特定基因在人類癌癥中的預(yù)后作用。
文章簡介：
囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)突變已被證明與多種癌癥的風(fēng)險相關(guān)。然而，CFTR基因在人類腫瘤中異常表達(dá)的臨床意義尚不清楚。一般來說，CFTR在癌癥中有不同的表達(dá)和預(yù)后特征，但跨數(shù)據(jù)庫和meta分析的結(jié)果表明，CFTR是肺腺癌(LUAD)預(yù)后的一個強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物，值得在臨床試驗中進(jìn)一步研究。
研究背景：
越來越多的證據(jù)表明，CFTR在幾種腫瘤中表達(dá)異常，包括乳腺癌、肺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。據(jù)報道，在宮頸癌患者中，CFTR的高表達(dá)預(yù)示著不良的預(yù)后，而在乳腺癌和結(jié)腸癌患者中，CFTR的低表達(dá)則預(yù)示著不良的預(yù)后。所以，CFTR的預(yù)后價值仍然存在爭議。因此，我們有必要對CFTR的異常表達(dá)及其與腫瘤預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜合分析，以評估CFTR表達(dá)的異常變化及其與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。
分析思路：
結(jié)果解讀：
作者首先分析了文獻(xiàn)中CFTR mRNA和蛋白的表達(dá)水平，以確定CFTR在腫瘤組織中的表達(dá)是否顯著低于正常組織。在608個癌組織和223個正常組織中，作者發(fā)現(xiàn)CFTR在癌組織中的表達(dá)并不低于在正常人體組織中的表達(dá)。并且在meta分析中，作者沒有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)。用Oncomine進(jìn)一步研究癌癥中CFTR mRNA的表達(dá)水平。CFTR在膽管癌(CHOL)、腎嫌色細(xì)胞癌(KICH)和胃腺癌(STAD)中的表達(dá)均高于相應(yīng)的對照組。相反，CFTR在乳腺癌(BRCA)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSC)、腎透明細(xì)胞癌(KIRC)、腎乳頭狀細(xì)胞癌(KRIP)、肝細(xì)胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)和前列腺癌(PRAD)中表達(dá)較低(圖2A)。以腎癌為例(圖2B)，這表明即使在同一種癌癥類型中，CFTR不僅在組織水平上而且在細(xì)胞水平上發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用。
作者使用GEPIA2進(jìn)一步探索了CFTR與泛癌患者的生存期的相關(guān)性。在總生存期(OS)中，CFTR的表達(dá)與KIRP、腦低級別膠質(zhì)瘤(LGG)、LUAD、間皮瘤(MESO)和胰腺癌(PAAD)這5種癌癥患者的生存率顯著相關(guān)。同時，CFTR的表達(dá)在LGG和LIHC中僅與無病生存期（disease-free survival,DFS）顯著相關(guān)。除LIHC外，CFTR的高表達(dá)可提高上述腫瘤患者的生存率，且有利于防止腫瘤復(fù)發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)證實了CFTR并不能作為泛癌的生存生物標(biāo)記物。為了進(jìn)一步研究CFTR表達(dá)對癌癥存活率的影響，作者根據(jù)目前的報告和臨床信息進(jìn)行了meta分析。有五項研究評估了CFTR表達(dá)和OS之間的關(guān)系，OS的危險比顯示CFTR表達(dá)并不對所有癌癥患者的生存造成影響。在這項meta分析中作者沒有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)。根據(jù)已發(fā)表的臨床資料，在TCGA數(shù)據(jù)集中評估乳腺癌、結(jié)腸癌、LUAD、LUSC、卵巢癌、前列腺癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌的RNA-seq和生存期數(shù)據(jù)。對數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析和Meta分析。在作者的分析中，作者證實了CFTR的表達(dá)與LUAD患者的存活率有關(guān)(圖3)，但與其他已報道的癌癥類型的存活率無關(guān)。因此，在LUAD患者中，有必要對CFTR的表達(dá)特異性的研究。
由于CFTR的表達(dá)與LUAD患者生存期相關(guān)，作者在一項獨立的分析中驗證CFTR對LUAD患者生存期的影響。PrognoScan包含來自 GEO數(shù)據(jù)庫的微陣列和臨床數(shù)據(jù)，為生存數(shù)據(jù)提取和合并分析提供了獨立的數(shù)據(jù)源。在不同CFTR探針和微陣列組中，CFTR高表達(dá)組和低表達(dá)組的Kaplan-Meier生存曲線比較(圖4)。通過與之前使用TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)行的比較，作者確認(rèn)CFTR的表達(dá)與LUAD患者生存期有關(guān)(圖5)。亞群分析也支持這些發(fā)現(xiàn)，并且通過meta分析中作者沒有發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)。綜上所述，CFTR是可以預(yù)測LUAD預(yù)后的、有前途的生物標(biāo)志物。其次，利用UALCAN數(shù)據(jù)庫研究LUAD患者CFTR表達(dá)與臨床參數(shù)的相關(guān)性。LUAD組CFTR mRNA表達(dá)明顯降低。值得注意的是，這種顯著的異常表達(dá)在亞組分析中持續(xù)存在，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。晚期腫瘤CFTR表達(dá)降低的臨床意義有待進(jìn)一步研究。
為了闡明CFTR對LUAD患者生存保護(hù)的潛在機(jī)制，作者進(jìn)行了CFTR共表達(dá)分析(圖6A顯示了前10個共表達(dá)的基因)。通過構(gòu)建的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，作者觀察到CFTR共表達(dá)基因之間存在復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。對共表達(dá)基因的GO分析表明，這些基因參與了動作電位過程中的”膜去極化”、”膜復(fù)極化”、”ncRNA代謝過程”、”ncRNA加工”、”血液循環(huán)的負(fù)調(diào)節(jié)和肌肉收縮的負(fù)調(diào)節(jié)”，提示LUAD組織中可能存在適當(dāng)?shù)哪O化和ncRNA功能的失調(diào)(圖6C)。在KEGG的分析中，共表達(dá)基因富集到”ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體”、”醛固酮調(diào)節(jié)的鈉重吸收”、”造血譜系”、”磷脂酰肌醇信號系統(tǒng)”、”嘧啶代謝”和”剪接體”途徑(圖6D)。接下來，作者重點找出CFTR影響LUAD預(yù)后的關(guān)鍵協(xié)同基因。有趣的是，SNX30，一種在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運起生物學(xué)作用的蛋白的編碼基因，它與CFTR的表達(dá)呈正相關(guān)(圖6E)。同樣，生存結(jié)果分析表明SNX30的高表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)。通過構(gòu)建CFTR和SNX30的基因簽名模型，作者表明這兩種基因?qū)UAD的存活具有協(xié)同保護(hù)作用(圖6F)。
小編總結(jié)：
綜上所述，CFTR可能是某些特定類型癌癥的一個有前途的預(yù)后標(biāo)記物。在這項分析中，作者探討了泛癌CFTR的表達(dá)水平，提供了CFTR的預(yù)后概況，并調(diào)查了影響預(yù)后的潛在生物學(xué)機(jī)制。其實單基因泛癌分析是比較熱門且容易發(fā)表文章的思路，為什么說容易發(fā)表呢？首先單基因泛癌分析可以利用現(xiàn)成的癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，然后通過純生信分析，即可獲得相關(guān)結(jié)果和結(jié)論，而且就算審稿人讓你補(bǔ)實驗，臨床樣本的獲得以及驗證實驗也是比較容易的。所以我認(rèn)為單基因泛癌十分適合作為科研入門（生信相關(guān)）的前期基礎(chǔ)。如果喜歡本文請給小編一個贊吧~
參考文獻(xiàn)：
[1] X. Shi, M. Kou, X. Dong, J. Zhai, X. Liu, D. Lu, Z. Ni, J. Jiang, K. Cai, Integrative pan cancer analysis reveals the importance of CFTR in lung adenocarcinoma prognosis, Genomics, 114 (2022) 110279.
