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導(dǎo)語：
腫瘤微環(huán)境（Tumor micro-environment, TME）是指腫瘤細(xì)胞存在的周圍微環(huán)境，包括周圍的血管、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓源性炎性細(xì)胞、各種信號分子和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。那么腫瘤微環(huán)境有哪些作用呢？根據(jù)句目前的研究來看腫瘤微環(huán)境依舊在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有促進作用。腫瘤與腫瘤微環(huán)境通常被稱為種子與土壤的關(guān)系。腫瘤與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤可以通過釋放細(xì)胞信號分子影響其微環(huán)境環(huán)境，促進腫瘤的血管生成和誘導(dǎo)免疫耐受，而微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可影響癌細(xì)胞增長和發(fā)育。
腫瘤與缺氧表型如何建立聯(lián)系？
在實體腫瘤中，由于腫瘤組織迅速增長，但是其組織內(nèi)部血管系統(tǒng)不完備，這些會導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)氧氣供應(yīng)不足，腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)出整體缺氧的特點。由于氧氣供給不足，腫瘤細(xì)胞只能夠通過無氧酵解的方式進行能量代謝，這會造成乳酸的積累；與此同時，腫瘤細(xì)胞膜上的離子交換蛋白也在源源不斷的將細(xì)胞內(nèi)部H+運輸?shù)郊?xì)胞外，避免造成自身酸中毒。這些細(xì)胞反應(yīng)也在不同程度上造成腫瘤微環(huán)境PH降低，整體呈現(xiàn)酸性環(huán)境。
思路匯總
卵巢癌(OC)患者的5年總生存率不到40%。低氧促進OC細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能下降。尋找與OC預(yù)后相關(guān)的潛在預(yù)測因素或風(fēng)險模型至關(guān)重要。這個研究旨在建立缺氧相關(guān)基因標(biāo)志物，以評估腫瘤免疫微環(huán)境，預(yù)測OC的預(yù)后。作者從數(shù)據(jù)集下載OC患者的基因表達數(shù)據(jù)。然后建立缺氧風(fēng)險模型反映出OC的免疫微環(huán)境和預(yù)測患者預(yù)后。低氧基因特征包括8個基因(AKAP12、ALDOC、ANGPTL4、CITED2、ISG20、PPP1R15A、PRDX5和TGFBI)。作者證明高風(fēng)險組患者的存活率較低、低氧征象與臨床特征顯著相關(guān)，可作為OC患者的獨立預(yù)后因素。兩種免疫細(xì)胞：漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在高低氧風(fēng)險組的組織中有明顯的浸潤。大多數(shù)免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫檢查點(如CD80、CTLA4和CD274)在低氧高風(fēng)險組上調(diào)。兩種免疫細(xì)胞：漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在高風(fēng)險組的組織中有明顯的浸潤。大多數(shù)免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫檢查點(如CD80、CTLA4和CD274)在高風(fēng)險組上調(diào)。與高缺氧風(fēng)險組相關(guān)的基因集與細(xì)胞周期、MAPK、mTOR、PI3K-Akt、VEGF和AMPK等信號通路相關(guān)?？傊毖躏L(fēng)險模型可以作為一個獨立的預(yù)后指標(biāo)，反映OC微環(huán)境的整體免疫反應(yīng)強度。
在這篇文章，作者從TCGA數(shù)據(jù)庫下載了526例腎細(xì)胞癌患者的基因表達譜。利用GSEA數(shù)據(jù)庫下載低氧特征性基因數(shù)據(jù)集，并通過生存分析篩選出與預(yù)后相關(guān)的低氧基因。建立了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并進行了功能富集分析。建立了預(yù)測腎癌患者預(yù)后的缺氧相關(guān)風(fēng)險模型。并使用從國際癌癥基因組聯(lián)合會(ICGC)數(shù)據(jù)庫下載的91例患者的數(shù)據(jù)進行驗證。作者還用CiberSort軟件分析低風(fēng)險組和高風(fēng)險組腎癌患者TME中22種免疫細(xì)胞類型的比例。分析免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制細(xì)胞因子的表達譜?？傊髡咦C明，低氧相關(guān)的風(fēng)險模型可以用于預(yù)測腎癌患者的預(yù)后，并反映了腎癌的免疫微環(huán)境，這可能有助于改善免疫檢查點抑制劑的整體臨床反應(yīng)。
腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)供需失衡往往會導(dǎo)致缺氧。缺氧與免疫細(xì)胞行為之間的微妙相互作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。然而，低氧與腫瘤微環(huán)境之間的功能關(guān)系尚不清楚。作者從GSEA數(shù)據(jù)庫中提取低氧相關(guān)的基因，并篩選與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)的基因，最終的基因列表包括ALDOB、GPC1、ALDOC和SLC2A3。利用TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫提供的這四個基因的表達水平，以及表達系數(shù)，作者建立了一個缺氧風(fēng)險評分模型。使用風(fēng)險分值的中位數(shù)，作者將兩個數(shù)據(jù)庫中的患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組。GSEA用于比較兩組之間的富集度差異。另外，作者使用CiberSort計算方法來分析免疫細(xì)胞的滲透。最后，分析了這五個基因與低氧的相關(guān)性?？傮w而言，作者的數(shù)據(jù)表明，低氧與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后和免疫細(xì)胞浸潤率有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能會改善結(jié)直腸癌的免疫治療。
急性髓系白血病(AML)是最常見的急性白血病。急性髓系白血病患者的臨床預(yù)后往往很差。缺氧可以激活腫瘤中的一系列免疫抑制過程，從而導(dǎo)致疾病和不良的臨床預(yù)后。然而，如何評價腫瘤免疫微環(huán)境中缺氧的嚴(yán)重程度仍是個未知數(shù)。在這項研究中，作者從TARGET數(shù)據(jù)庫和GEO數(shù)據(jù)庫下載了兒童AML患者的RNA序列和臨床病理數(shù)據(jù)。為了探索AML的免疫微環(huán)境，作者建立了一個預(yù)測臨床預(yù)后的風(fēng)險signature。作者的數(shù)據(jù)顯示，低氧風(fēng)險評分高的患者總體生存時間較短，這表明低氧風(fēng)險評分較高與急性髓細(xì)胞白血病免疫抑制微環(huán)境顯著相關(guān)。進一步分析表明，缺氧可作為急性髓系白血病患者的獨立預(yù)后指標(biāo)。此外，作者還發(fā)現(xiàn)高危AML組中富集的基因集參與了腫瘤發(fā)生。綜上所述，所建立的缺氧相關(guān)危險模型可以作為AML臨床預(yù)后的獨立預(yù)測因子，也可以反映AML免疫微環(huán)境的反應(yīng)強度。
思路總結(jié)：
通過上述幾篇文章，我們不難發(fā)現(xiàn)缺氧在腫瘤微環(huán)境中的發(fā)文思路千篇一律。我把幾篇文章思路整理綜合了下，方便大家清晰的理清思路。
加一點“濕實驗”
不得不承認(rèn)，這種純生信的，文章越來越難發(fā)了。這個時候如果能加點“濕”實驗會是你的文章升華不少，審稿人也沒法刁難你。那關(guān)于缺氧的檢測方法有哪些呢？基于缺氧基因的檢測。常見的缺氧基因有HIF、CAIX等基因。我們可以用WB、QPCR的方法去驗證這些基因。當(dāng)然有些人需要在細(xì)胞水平和組織水平上做驗證，這時可以用免疫熒光染色和免疫組化來搞定。當(dāng)然也有更為高級的，對于活體細(xì)胞、或者活體組織的觀察我們往往需要熒光探針來進行。比較常見的是基于FRET的熒光探針，F(xiàn)RET檢測的靈敏度使其適用于研究活細(xì)胞內(nèi)的相互作用。他基本原理將熒光染料和能感知氧氣的化合物進行連接。這樣就可以檢測腫瘤內(nèi)的O2濃度動態(tài)的變化。
結(jié)語：
缺氧是腫瘤微環(huán)境的典型特征，缺氧通過促血管生成等途徑驅(qū)動腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后?；貧w到科研來講，通過閱讀上述文獻，缺氧與腫瘤微環(huán)境發(fā)文是不是很簡單呢？缺氧特征在多種癌癥中具有很強的預(yù)測價值。如果你想試試缺氧這一主題，不妨從這里下手，收獲自己的一篇SCI吧~
參考文獻
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