掃碼聯(lián)系客服
免疫治療在抗腫瘤的方案中具有巨大的潛力。目前，主要在臨床應(yīng)用的方案還是以靶向PD-1/PD-L1的免疫藥物。然而，一系列的臨床實(shí)驗(yàn)觀察到的臨床預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期。這個(gè)問題引起各個(gè)腫瘤領(lǐng)域的專家爭(zhēng)相發(fā)表自己的看法。今天，我們來聽聽代謝組學(xué)對(duì)腫瘤的免疫治療有哪些見解吧。
首先，以一篇發(fā)表在《Cancer Cell》的文章來介紹今天的主題：“Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments” ，乳酸促進(jìn)高水平糖酵解的腫瘤微環(huán)境 (TME) 中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的PD-1表達(dá)
要素解讀：
Treg：可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（n T-regs）和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(a T-regs或i T-regs)，如Th3、Tr1等，其中Tr1細(xì)胞分泌IL-10；Th3細(xì)胞分泌TGF-β。腫瘤研究主要指CD+4 CD+25 Treg，CD+4 CD+25 Treg約占外周血及脾臟CD+4 T細(xì)胞的5%～10%，CD+4 CD+25 Treg除表達(dá)CD4分子和CD25分子外，其特征標(biāo)志為高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3不僅能作為CD+4 CD+25 Treg的標(biāo)志分子，還是決定CD+4 CD+25 Treg功能的關(guān)鍵基因。
腫瘤代謝重編程：代謝重編程作為癌癥的特征之一，賦予了癌細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境（TME）中生長和增殖的潛能。正常細(xì)胞通常利用氧化磷酸化（OXPHOS）獲取營養(yǎng)。而Warburg發(fā)現(xiàn)，在乏氧的環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過消耗葡萄糖產(chǎn)生乳酸的方式獲取營養(yǎng)。
科學(xué)問題：
盡管眾所周知，合成代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)是癌癥生長的關(guān)鍵，但仍需要澄清是否特定機(jī)制或因素驅(qū)動(dòng)了這些代謝適應(yīng)性以及這些適應(yīng)性是否可以靶向抑制癌癥。在腫瘤代謝環(huán)境中，免疫細(xì)胞的免疫狀態(tài)的改變，是否達(dá)到足以引起免疫抑制或成為免疫治療的仍是亟待回答的問題。
文章摘要：
本研究表明，在高糖酵解性腫瘤(如MYC擴(kuò)增的腫瘤、肝臟腫瘤)中，Treg細(xì)胞比效應(yīng)T細(xì)胞獲得更高的PD-1表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞消耗低葡萄糖的環(huán)境下，Treg通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (MCT1)積極吸收乳酸(LA)，促進(jìn)活化T細(xì)胞核因子（NFAT1）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，從而增強(qiáng)PD-1的表達(dá)，而效應(yīng)T細(xì)胞的PD-1表達(dá)被抑制。PD-1阻斷激活表達(dá)PD-1的Treg細(xì)胞，導(dǎo)致治療失敗。我們提出，在高度糖酵解的TME中，LA通過上調(diào)PD-1表達(dá)，是Treg細(xì)胞在TME中功能的一個(gè)活躍檢查點(diǎn)。
結(jié)果展示：
Glycolytic activity of tumors is associated with PD-1 expression by eTreg cells in the TME
腫瘤的糖酵解活性與TME中eTreg細(xì)胞表達(dá)PD-1有關(guān)
Treg細(xì)胞通常被認(rèn)為主要表達(dá)FOXP3。作者調(diào)研文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：CD4 + T細(xì)胞被刺激后也會(huì)上調(diào)FOXP3，短暫表達(dá)FOXP3的活化CD4 + T細(xì)胞可能會(huì)污染Treg細(xì)胞[1]。因此，作者根據(jù)CD45RA和FOXP3對(duì)Treg細(xì)胞進(jìn)行了分類: naive Treg細(xì)胞(CD45RA + CD25 low FOXP3 low CD4 +) (I); eTreg細(xì)胞(CD45RA CD25 high FOXP3 high CD4 +) (II); 非treg細(xì)胞(CD45RA CD25 low FOXP3 low CD4 +) (III)。
胃癌(GC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)樣本的測(cè)序數(shù)據(jù)納入該研究, 區(qū)分腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)PD-1的eTreg (PD-1 high eTreg)與低表達(dá)PD-1的eTreg細(xì)胞 (PD-1 low eTreg細(xì)胞) （圖 1A）。
作者通過GSEA分析發(fā)現(xiàn)：在PD-1 low eTreg的GC和NSCLC腫瘤組織中，糖酵解相關(guān)基因集和MYC基因集顯著富集(圖1B)。
在PD-1 high eTreg的腫瘤中, LDHA和MYC的表達(dá)高于PD-1 low eTreg的腫瘤組織(圖1C)。在作者的測(cè)序隊(duì)列中，MYC表達(dá)與糖酵解信號(hào)顯著相關(guān)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致：MYC是糖酵解的調(diào)控因子[2]。作者在MYC過表達(dá)(MYC high)的GCs和NSCLC中分析了CD8 + T細(xì)胞與eTreg細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)CD8 + T的PD-1水平明顯低于MYC低表達(dá)的GCs和NSCLC (圖1D和1E)。相比之下，MYC high GCs和NSCLC中eTreg細(xì)胞的PD-1表達(dá)明顯高于MYC low GCs和NSCLC (圖1E)。
基于此，作者推測(cè)在高糖酵解腫瘤中，eTreg細(xì)胞的PD-1表達(dá)可能上調(diào)。前有文獻(xiàn)報(bào)道，肝轉(zhuǎn)移病灶的糖酵解是通過缺氧促進(jìn)的[3]。配對(duì)的NSCLC原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移病灶標(biāo)本進(jìn)行免疫組化(IHC)。與原發(fā)病灶相比，肝轉(zhuǎn)移病灶中糖酵解相關(guān)蛋白LDHA、PDK1和HIF1a的表達(dá)顯著增高(圖1F)。FOXP3 + CD4 + T細(xì)胞在肝轉(zhuǎn)移病灶中的PD-1表達(dá)也明顯高于原發(fā)病灶，而CD8 + T的PD-1表達(dá)降低(圖1G、1H)。
LA enhances PD-1 expression by eTreg cells, but not by CD8 + T cells, through MCT1
LA通過MCT1增強(qiáng)eTreg的PD-1表達(dá)，而不是CD8 + T細(xì)胞的PD-1表達(dá)
作者下面探索了eTreg細(xì)胞在高糖酵解腫瘤中獲得更高PD-1表達(dá)的機(jī)制。在NSCLC樣本中，區(qū)分出四種T細(xì)胞亞群，PD-1 +或PD-1 -CD8 + T和PD-1 +或PD-1 -eTreg (圖2A)。作者對(duì)四個(gè)T細(xì)胞亞群的基因表達(dá)進(jìn)行富集分析，以確定與PD-1表達(dá)呈正相關(guān)的基因，特別是在eTreg中，而不是在CD8 + T中(圖2B)。在PD-1 + eTreg富集基因中高表達(dá)的基因，作者關(guān)注到編碼MTC1的SlC16A1基因(圖2C)?？紤]到LA是腫瘤糖酵解的最終產(chǎn)物，作者研究了通過MCT1攝取LA是否可以誘導(dǎo)eTreg細(xì)胞表達(dá)PD-1。事實(shí)上，在PD-1 high eTreg的GC樣本中LA含量明顯高于PD-1 low eTreg的樣本(圖2D)。
流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)每個(gè)T細(xì)胞亞群的MTC1蛋白的表達(dá)情況。與LA代謝有關(guān)的MCT1和 LDHB[4], 在TME中PD-1 + eTre顯著增加,而在PD-1 + CD8 + T顯著表達(dá)下降(圖2 E,F)。細(xì)胞表面MCT1的表達(dá)與CD147的緊密相關(guān)[5]。流式細(xì)胞術(shù)分析了晚期GC樣本和小鼠腫瘤模型的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。結(jié)果顯示，與CD8 + T相比，eTreg的MCT1、CD147和LDHB蛋白表達(dá)明顯更高(圖2G、2H)。作者的WB結(jié)果也證實(shí)了MCT1和LDHB的高表達(dá)。利用公共數(shù)據(jù)集中的染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序(ChIP-seq)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)SLC16A1和BSG(編碼CD147)基因都含有FOXP3結(jié)合位點(diǎn)。在FOXP3過表達(dá)的Jurkat細(xì)胞中，MCT1和CD147的表達(dá)明顯高于對(duì)照J(rèn)urkat細(xì)胞。以上結(jié)果提示FOXP3可直接促進(jìn)eTreg中MCT1和CD147的表達(dá)。
接著，作者分析了LA和PD-1在每個(gè)T細(xì)胞亞群中的表達(dá)之間的聯(lián)系，特別是eTreg。在低糖條件下，用抗CD3和CD28單克隆抗體 (mAbs) 體外刺激CD8 + T細(xì)胞和eTreg細(xì)胞，增加LA濃度。隨著LA濃度的增加，eTreg細(xì)胞的PD-1表達(dá)明顯升高。相反，PD-1在CD8 + T細(xì)胞中的表達(dá)與LA濃度成比例下降(圖2I和2J)。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)Treg通過MCT1從TME中吸收LA時(shí)，LA在Treg細(xì)胞中代謝為磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。PEP被稱為代謝免疫檢查點(diǎn)，可以激活T細(xì)胞功能。PEP可增加細(xì)胞質(zhì)鈣離子(CA2 +)濃度，促進(jìn)NFAT1轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)。作者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在低糖條件下刺激CD8 + T細(xì)胞時(shí)，LA濃度的增加導(dǎo)致Treg細(xì)胞中PEP含量、CA2 +含量和核內(nèi)NFAT1表達(dá)的顯著升高，而這些在CD8 + T細(xì)胞中沒有升高(圖2K、2L)。接下來，作者評(píng)估了LA濃度對(duì)CD8 + T細(xì)胞和Treg在低糖環(huán)境增殖和凋亡的影響。從PBMCs中分選出CD8 + T細(xì)胞和CD45RA-CD25high (eTreg)，單獨(dú)培養(yǎng)。在低糖條件下，與CD8 + T細(xì)胞相比，eTreg細(xì)胞增殖旺盛，凋亡減少。此外，在低LA或高LA環(huán)境中進(jìn)行T細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)。用羧基熒光素雙乙酸丁二酰亞胺酯標(biāo)記CD8 + T細(xì)胞與CD45RA- CD25 high CD4 + T細(xì)胞 (eTreg)。eTreg細(xì)胞在高LA(低糖)濃度時(shí)更具抑制作用(圖3A)。
NFAT1正向調(diào)控多種免疫分子的表達(dá)，包括PD-1。為了直接探討每個(gè)T細(xì)胞亞群的PD-1表達(dá)與MCT1之間的關(guān)系，作者對(duì)具有藥理抑制作用的人T細(xì)胞中分析MCT1的作用。來自健康個(gè)體的CD8 + T細(xì)胞和eTreg在低糖和高LA(15 mM)條件下使用MCT1抑制劑(AR-C155858, MCT1i)處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)eTreg的PD-1表達(dá)以濃度依賴性方式顯著降低，而MCT1i略微增加了CD8 + T細(xì)胞的PD-1表達(dá)。此外，MCT1i處理降低了eTreg細(xì)胞的增殖和抑制活性，并增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡，但在高LA條件下的CD8 + T細(xì)胞中沒有發(fā)揮作用 (圖 3D)。作者還在基因敲除鼠中證實(shí)了這一結(jié)果。用抗CD3和CD28單克隆抗體在低糖和高LA(15 mM)條件下刺激CD8 + T細(xì)胞和敲除SlC16A1小鼠淋巴結(jié)中的Treg，CD8 + T細(xì)胞表達(dá)PD- 1顯著高于野生型小鼠。與之形成鮮明對(duì)比的是，基因敲除SlC16A1可顯著抑制Treg細(xì)胞的PD-1表達(dá)。接下來，作者研究了MCT1表達(dá)與高LA條件下Treg抑制活性之間的相關(guān)性。低水平的葡萄糖和高葡萄糖條件下，基因敲除Treg細(xì)胞中SlC16A1可降低免疫抑制活性，但在低葡萄糖(正常葡萄糖)條件下不會(huì)(Figure 3B, C)。綜上所述，在低糖高LA環(huán)境下，eTreg通過FOXP3控制的MCT1攝取LA，從而上調(diào)PD-1的表達(dá)，而CD8 + T細(xì)胞的PD-1表達(dá)呈相反趨勢(shì)。
PD-1 blockade enhances immunosuppressive activities of eTreg cells in a high-LA environment
PD-1阻斷增強(qiáng)eTreg在高LA環(huán)境中的免疫抑制活性
作者研究了PD-1阻斷是否可以增強(qiáng)低糖高LA條件下eTreg的抑制功能。高濃度的LA逐漸減少PD-1阻斷CD8 + T細(xì)胞中IFN-g的產(chǎn)生。相比之下，使用更高濃度的LA處理抗PD-1單克隆抗體可以增強(qiáng)eTreg的抑制活性。抑制試驗(yàn)在低LA或高LA條件下進(jìn)行。通過添加抗PD -1單抗，效應(yīng)T細(xì)胞(Tresp細(xì)胞)在低LA環(huán)境中增殖增加，而在高LA環(huán)境中不增加(圖3E和3F)。當(dāng)Tresp細(xì)胞與eTreg在低LA環(huán)境中共培養(yǎng)時(shí)，Tresp細(xì)胞優(yōu)先被anti-PD-1單克隆抗體激活，而eTreg受抑制程度略次(圖3E)。相比之下，當(dāng)Tresp細(xì)胞與eTreg在高LA環(huán)境中共培養(yǎng)時(shí)，eTreg細(xì)胞的抑制活性增強(qiáng)，PD-1阻斷使Trep細(xì)胞的增殖顯著下降，表明PD-1 + eTreg優(yōu)先激活(圖3F)。因此, 在低糖-高-LA環(huán)境下, PD-1封閉可以增強(qiáng)eTreg的抑制效應(yīng)對(duì)于CD8 + T細(xì)胞來說,高-LA誘導(dǎo)的PD-1 high eTreg細(xì)胞可能與抗PD-1治療無效有關(guān)。
MYC expression regulates the balance of PD-1 expression by T cell populations by governing glycolytic activities and creating a high-LA TME
MYC的表達(dá)通過調(diào)控糖酵解活性和產(chǎn)生高LA TME來調(diào)節(jié)T細(xì)胞群PD-1表達(dá)的平衡
作者在自己的臨床樣本觀察到MYC高表達(dá) (圖1D和1E)，所以進(jìn)行了下面的分析：使用動(dòng)物模型來評(píng)估TME中腫瘤組織中MYC表達(dá)對(duì)T細(xì)胞PD-1表達(dá)的影響。作者建立了過表達(dá)MYC的MC-38(細(xì)胞系:MC-38 Myc)和B16-OVA(鼠黑色素瘤細(xì)胞系:B16-OVA MYC)(圖4A)。
糖酵解的關(guān)鍵調(diào)控因子hexokinase 2和LDHA在MYC過表達(dá)細(xì)胞系中的表達(dá)高于mock細(xì)胞系(MC-38 mock和B16- OVA mock) (圖4A和4B)。因此，與mock細(xì)胞系相比，過表達(dá)MYC的細(xì)胞系在體外和體內(nèi)產(chǎn)生的LA含量顯著增加(圖4C和4D)。MC-38 Myc腫瘤在免疫受損和免疫正常小鼠中比MC-38 Mock腫瘤生長得更快(圖4G)。因此，與MC-38 mock腫瘤相比，MC-38 Myc腫瘤中CD8 + T細(xì)胞的數(shù)量(計(jì)數(shù)/腫瘤重量)顯著降低，盡管Treg的數(shù)量是相當(dāng)?shù)?圖4E)。與MC-38 Mock腫瘤相比，MC-38 Myc腫瘤中Treg的PD-1表達(dá)明顯更高，而CD8 + T細(xì)胞的PD-1表達(dá)在MC-38 Myc腫瘤中明顯低于MC-38 Mock腫瘤(圖4F)。anti-PD-1單抗的抗腫瘤作用在MC-38 Myc腫瘤中顯著受損(圖4G)。在B16-OVA模型中也觀察到了類似的結(jié)果(圖4E、4F和4H)。
Intrahepatic tumors enhance glycolysis and promote PD-1 expression by Treg cells in the TME
肝內(nèi)腫瘤在TME中增強(qiáng)糖酵解，促進(jìn)Treg細(xì)胞PD-1表達(dá)
臨床樣本數(shù)據(jù)(圖1G和1H)也表明，PD-1在肝轉(zhuǎn)移瘤中主要是由eTreg誘導(dǎo)表達(dá)的。將MC-38或B16-OVA細(xì)胞接種于C57BL/6小鼠皮下或直接接種于肺或肝。免疫印跡分析顯示，胰腺內(nèi)腫瘤通過激活HIF1α 高表達(dá)PDK1和LDHA(圖5A,B)。肝內(nèi)腫瘤組織間質(zhì)液中LA濃度顯著升高(圖5C)。與過表達(dá)MYC的腫瘤相似，肝內(nèi)腫瘤中CD8 + T細(xì)胞的數(shù)量和PD-1表達(dá)明顯減少，而Treg的PD-1表達(dá)明顯增強(qiáng)(圖5D、5E)?？筽d -1單抗治療對(duì)肝內(nèi)腫瘤沒有表現(xiàn)出抗腫瘤作用(圖5F和5G)，而是激活了肝內(nèi)腫瘤中的Treg(圖5H,I)，并抑制了APCs的成熟。因此，在肝內(nèi)腫瘤中，PD -1單抗不能增強(qiáng)腫瘤反應(yīng)性和/或活化的CD8 + T細(xì)胞(圖5J和5K)。同時(shí)，肝內(nèi)TME中豐富的LA誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)PD-1，導(dǎo)致抗PD -1單抗治療的耐藥性。
Resistance of MYC-overexpressing tumors to PD-1 blockade is overcome by inhibiting the LA metabolism of Treg cells
MYC過表達(dá)腫瘤對(duì)PD-1阻斷的耐藥性是通過抑制Treg細(xì)胞的LA 代謝作用來克服的
作者研究了在TME中靶向腫瘤細(xì)胞的LDHA或Treg細(xì)胞的MCT1是否可以恢復(fù)MC-38 Myc瘤中抗PD -1單抗的療效。作者制備了敲除LDHA-MC-38 Myc (MC-38 Myc -LDHA RNAi)細(xì)胞。基因和藥物(GSK2837808A LDHi)抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生LDHA, 逆轉(zhuǎn)的CD8 + T細(xì)胞和Treg細(xì)胞表達(dá)PD1的平衡，和抑制了Treg細(xì)胞的功能,改善了抗PD-1mAbs的功效 (圖6 A-H)。此外，MCT1i抑制Treg細(xì)胞的MCT1可降低TME中Treg細(xì)胞的豐度和PD-1表達(dá)，并增加活化的CD8 + T細(xì)胞數(shù)量，從而導(dǎo)致抗PD-1單克隆抗體顯著抑制腫瘤生長(圖6I 6P)。因此，MYC過表達(dá)腫瘤對(duì)PD-1阻斷的耐藥性可以通過靶向腫瘤中的LDHA或Treg細(xì)胞的MCT1來克服。
Efficacy of PD-1 blockade in intrahepatic tumors is recovered by targeting LA metabolism of Treg cells
PD-1阻斷對(duì)肝內(nèi)腫瘤的療效是通過靶向Treg細(xì)胞的LA代謝而恢復(fù)的
接下來，作者分了在TME中靶向腫瘤細(xì)胞的LDHA或Treg細(xì)胞的MCT1是否可以增強(qiáng)抗PD-1單抗在肝內(nèi)腫瘤中的療效。與過表達(dá)MYC腫瘤相似, 在肝內(nèi)腫瘤，這兩個(gè)從基因和藥物水平抑制了LDHA 表達(dá)，降低了LA濃度。逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的PD-1表達(dá),抑制Treg細(xì)胞的功能,改善了anti-PD-1mAbs (圖7 A-H)。此外,抑制肝內(nèi)腫瘤的Treg表達(dá)MCT1，可以降低Treg細(xì)胞PD-1表達(dá)水平，進(jìn)而提高了anti-PD-1 mAbs的作用 (圖7I-p)。因此，抗PD-1單抗的抗腫瘤作用是通過抑制腫瘤中的LDHA或抑制肝內(nèi)腫瘤中Treg細(xì)胞的MCT1來恢復(fù)的。
High expression of glycolysis-related molecules predicts the efficacy of PD-1 blockade in clinical cohorts
在臨床隊(duì)列中，糖酵解相關(guān)分子的高表達(dá)預(yù)測(cè)PD-1阻斷的有效性
作者繼續(xù)觀察LDHA和MYC表達(dá)在PD-1阻斷治療患者中的預(yù)測(cè)作用。對(duì)接受PD-1阻斷治療的GC、NSCLC和惡性黑色素瘤患者進(jìn)行分析。LDHA或MYC高表達(dá)的患者表現(xiàn)為無進(jìn)展生存期(PFS)較短(圖8A,8B)。有MYC擴(kuò)增的GC患者的PFS明顯短于無MYC擴(kuò)增的GC患者(圖8C)。有肝轉(zhuǎn)移的GC和NSCLC患者接受PD-1阻斷治療后，PFS明顯短于無肝轉(zhuǎn)移的患者(圖8d)?？傊琈YC擴(kuò)增和肝轉(zhuǎn)移、使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)。
總結(jié)：
果然是頂刊的生信分析，不僅公共數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)使用的巧妙，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也做的扎扎實(shí)實(shí)。下面我們來梳理一番：
Step1提出問題-腫瘤的糖酵解水平與TME中eTreg細(xì)胞表達(dá)PD-1有關(guān)
Step2具體化問題-LA通過MCT1增強(qiáng)eTreg的PD-1表達(dá)，而不是CD8 + T細(xì)胞的PD-1表達(dá)
Step3 該問題的臨床意義-PD-1阻斷增強(qiáng)eTreg在高LA環(huán)境中的免疫抑制活性
Step4 明確該問題的潛在機(jī)制-MYC的表達(dá)通過調(diào)控糖酵解水平和產(chǎn)生高LA 來調(diào)節(jié)T細(xì)胞群PD-1表達(dá)的平衡
Step5確定肝癌中該問題作用-肝內(nèi)腫瘤TME中的高水平糖酵解，促進(jìn)Treg細(xì)胞PD-1表達(dá)
Step6該機(jī)制的臨床意義-MYC過表達(dá)腫瘤對(duì)PD-1阻斷的耐藥性是通過抑制Treg細(xì)胞的LA 代謝作用來克服的
Step7干預(yù)該機(jī)制的臨床意義-PD-1阻斷對(duì)肝內(nèi)腫瘤的療效是通過靶向Treg細(xì)胞的LA代謝而恢復(fù)的
Step8問題的臨床應(yīng)用-在臨床隊(duì)列中，糖酵解相關(guān)分子的高表達(dá)預(yù)測(cè)PD-1阻斷的有效性
點(diǎn)題：
作者通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，提出了新的Treg的分子標(biāo)記物（新分型），驗(yàn)證了eTreg在高乳酸環(huán)境中抑制了CD8+T的抗腫瘤功能（新表型），最后提出LDHA和MYC是預(yù)測(cè)免疫治療的biomarker?？吹竭@里，大家是不是對(duì)腫瘤微環(huán)境的乳酸代謝很感興趣呢？其實(shí)，生信人團(tuán)隊(duì)在過去已經(jīng)推出相應(yīng)的專題及文獻(xiàn)解析：
21年3月份，我們團(tuán)隊(duì)就關(guān)注了乳酸主題，解讀了一篇范文“Hypoxia-Associated Prognostic Markers and Competing Endogenous RNA Co-Expression Networks in Breast Cancer”。同月，解讀了一篇發(fā)表在《Nature Communications》的一篇缺氧多組學(xué)生信“Muti-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the actue hypoxic response”。
21年6月份，缺氧聯(lián)合免疫已經(jīng)發(fā)到了《Briefings in Bioinformatics》，“A new thinking： extended application of genomic selection to screen multiomics data for development of novel hypoxia-immune biomarkers and target therapy of clear cell renal cell carcinoma”.
接著，我們團(tuán)隊(duì)在21年7月份推出了乳酸專題，并解讀了綜述“Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments”，總結(jié)出以下要點(diǎn)：高濃度乳酸形成的pH 6-6.6酸性環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、血管生成、治療抵抗；腫瘤微環(huán)境中的乳酸能夠發(fā)揮免疫抑制功能，通過誘導(dǎo)和募集免疫抑制相關(guān)細(xì)胞和分子，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的組蛋白賴氨酸乳酸化程度高于其他組織中的組蛋白賴氨酸乳酸化。、
22年3月份，我們團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合了熱點(diǎn)-外泌體，解讀了關(guān)于腫瘤缺氧微環(huán)境改變外泌體釋放的一篇綜述“Exosomes in the hypoxic TME: from release, uptake and biofounctions to clinical applications”。
22年4月，我們團(tuán)隊(duì)解讀了一篇鑒定與HNSCC患者的預(yù)后，纖維化，缺氧，糖酵解相關(guān)基因signatures的6+文章。
22年5月，我們團(tuán)隊(duì)繼續(xù)推出的CAFs專題，提到了《基質(zhì)細(xì)胞依賴于“反向沃伯格效應(yīng)”》，其中 CAFs 主要使用有氧糖酵解作為能量來源，導(dǎo)致乳酸分泌，然后被癌細(xì)胞吸收使用OXPHOS產(chǎn)生能量。這些代謝活性和酶催化反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)源性活性氧 (ROS) 增加，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥性。
那么看到這里，大家是否能察覺腫瘤代謝是一個(gè)高分切入點(diǎn)？多組學(xué)，免疫細(xì)胞亞群，TME浸潤非免疫細(xì)胞，外泌體，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組以及非編碼RNA聯(lián)合分析，更多的腫瘤代謝與腫瘤免疫治療的潛在的分子機(jī)制等待我們的探索呀。
[1] D.Q. Tran, H. Ramsey, and E.M. Shevach, Induction of FOXP3 expression in naive human CD4+FOXP3? T cells by T-cell receptor stimulation is transforming growth factor-β–dependent but does not confer a regulatory phenotype. Blood 110 (2007) 2983-2990.
[2] C.V. Dang, K.A. O’Donnell, K.I. Zeller, T. Nguyen, R.C. Osthus, and F. Li, The c-Myc target gene network. Seminars in Cancer Biology 16 (2006) 253-264.
[3] F. Dupuy, S. Tabariès, S. Andrzejewski, Z. Dong, J. Blagih, Matthew G. Annis, A. Omeroglu, D. Gao, S. Leung, E. Amir, M. Clemons, A. Aguilar-Mahecha, M. Basik, Emma E. Vincent, J. St.-Pierre, Russell G. Jones, and Peter M. Siegel, PDK1-Dependent Metabolic Reprogramming Dictates Metastatic Potential in Breast Cancer. Cell Metabolism 22 (2015) 577-589.
[4] Y.J. Chen, N.G. Mahieu, X. Huang, M. Singh, P.A. Crawford, S.L. Johnson, R.W. Gross, J. Schaefer, and G.J. Patti, Lactate metabolism is associated with mammalian mitochondria. Nature chemical biology 12 (2016) 937-943.
[5] P. Kirk, M.C. Wilson, C. Heddle, M.H. Brown, A.N. Barclay, and A.P. Halestrap, CD147 is tightly associated with lactate transporters MCT1 and MCT4 and facilitates their cell surface expression. Embo j 19 (2000) 3896-904.
