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個性化癌癥治療的主要障礙之一是缺乏生物標(biāo)志物來預(yù)測腫瘤活檢的結(jié)果和藥物敏感性。多基因分析可以對乳腺癌腫瘤類型和復(fù)發(fā)風(fēng)險進行分類比如我們已知的乳腺癌基于主要有5種分子分型： Luminal A 亞型 ：HR（ hormone-receptor，激素受體）陽性，HER2陰性，且Ki-67蛋白水平很低； Luminal B 亞型：HR陽性，HER2可陰性也可陽性， Ki-67蛋白水平很高；Triple-negative/basal-like（TN） 亞型：HR陰性，HER2陰性；HER2+ 亞型：HR陰性，HER2陽性；Normal-like 亞型：與luminal A類似，HR陽性，HER2陰性，Ki-67水平低，但臨床價值有限。藥物敏感性的基因組和轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)記物僅適用于數(shù)量有限的藥物。因此，乳腺癌患者分層仍然主要由受體狀態(tài)、組織學(xué)分級和亞型驅(qū)動，約20%的患者缺乏可操作的生物標(biāo)志物，限制了個性化治療。此外，即使有靶向治療選擇，耐藥性也可能出現(xiàn)，部分原因是罕見的具有不同轉(zhuǎn)錄或突變狀態(tài)的耐藥細胞。確定腫瘤異質(zhì)性及其對藥物反應(yīng)的影響對于更好地對患者進行分層和幫助開發(fā)個性化治療至關(guān)重要。
今天給大家分享一篇2022年6月13日發(fā)表在Cancer Cell（IF:31.743）上，重定義乳腺癌亞型來指導(dǎo)治療方式的優(yōu)先級，實現(xiàn)療效最大化的文章。接下來小編和大家分享一下這篇Cancer Cell文章如何整合大樣本，多組學(xué)數(shù)據(jù)進行的分子分型以及指導(dǎo)治療方式的優(yōu)先級，實現(xiàn)療效最大化的呢？
Redefining breast cancer subtypes to guide treatment prioritization and maximize response: Predictive biomarkers across 10 cancer therapies
重定義乳腺癌亞型來指導(dǎo)治療方式的優(yōu)先級，實現(xiàn)療效最大化：10種腫瘤治療策略中有預(yù)測作用的標(biāo)志物
一．研究背景
盡管乳腺癌治療在過去幾十年中有所改善，但僅在美國，每年就有超過40000名女性死亡。以乳腺和淋巴結(jié)無侵襲性疾病為定義的新輔助治療后獲得病理完全應(yīng)答（pCR）的患者具有良好的長期療效。通過提高早期疾病的pCR率，可以降低隨后轉(zhuǎn)移性疾病和乳腺癌死亡的風(fēng)險。I-SPY2試驗是一項針對高危早期乳腺癌的多中心II期新輔助平臺試驗設(shè)計用于快速確定新的治療方法和治療組合，與標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比，療效更高。腫瘤亞型模式的價值在于它在對患者進行有效治療分層方面的實用性。眾所周知，HR /HER2分型非常適合預(yù)測內(nèi)分泌和HER2靶向藥物的反應(yīng)。然而，乳腺癌靶向治療的前景正在擴大。乳腺癌治療目前包括鉑類藥物、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α（PIK3CA）抑制劑、雷帕霉素（mTOR）抑制劑的哺乳動物靶點、雙重HER2靶向方案以及針對特定HR/HER2定義亞型的免疫治療?，F(xiàn)在臨床上所有對乳腺癌可行的治療方式所依賴的生物學(xué)機制已經(jīng)遠遠超過激素受體和HER2表達的解釋范圍。因此作者猜測，整合激素受體和HER2以外更多的機制，能夠定義出可以對每個病人提供個性化藥物治療方式的分子分型，這些類別將更好地為個體患者選擇新藥物提供信息，并在整個治療人群中最大限度地提高療效。
二．研究方法
利用I-SPY2新輔助治療臨床試驗（NCT01042379）的治療前基因表達、蛋白/磷蛋白和臨床數(shù)據(jù)，識別了新的乳腺癌亞型可以更好地預(yù)測藥物反應(yīng)。并且該臨床試驗評估了接受了針對不同生物學(xué)的10種方案治療的約990名患者。從中探索了超過11個亞型模式，并確定了治療亞型對，最大限度地提高了人群的病理完全反應(yīng)率（pCR）。表現(xiàn)最好的模式包括免疫、DNA修復(fù)和HER2/Luminal表型。使用基于HR/HER2的治療選擇，后續(xù)治療分配將總體pCR率從51%提高到63%。從重新分類和改進患者選擇中獲得的pCR率在HR+亞群中最高（>15%）。隨著新治療方法的引入，亞型模式?jīng)Q定了顯示療效所需的最小反應(yīng)。該數(shù)據(jù)平臺提供了前所未有的資源，并支持使用基于反應(yīng)的子類型來指導(dǎo)未來治療方式的優(yōu)先級。
三．研究結(jié)果
1、I-SPY2-990臨床試驗 mRNA /RPPA數(shù)據(jù)來源
本次分析包括來自10組I-SPY2的987名患者（210個對照組樣本（Ctr）；71個veliparib/carboplatin （VC）；114個neratinib（N）；93個MK2206；106個ganitumab；94個ganetespib；134個trebananib；52個TDM1/pertuzumab（TDM1/P）；44個pertuzumab；69個pembrolizumab（Pembro））（圖1A、1B）。其中有38%的HR+HER2-腫瘤，37% HR-HER2-（TN）和25%的HER2+（9%HR-和16%HR+）?？偟膩碚f，49%被歸類為MP2級，51%被歸類為MP1級。其中六個試驗臂在一個或多個受體亞型內(nèi)分級，三個試驗臂在未分級的情況下達到最大累積。本文所考慮10個試驗臂的HR /HER2受體亞型的估計pCR率之前已有報道，并在圖1C中進行了總結(jié)。即使在療效最高的治療組，70%的HR+HER2-，40%的TN，54%HR+HER2+， 26%的HR-HER2+患者沒有實現(xiàn)pCR，進一步激發(fā)了對更好的生物標(biāo)記物和亞型模式的需求。I-SPY2-990隊列包含基因表達，蛋白質(zhì)/磷蛋白和患者的臨床數(shù)據(jù)（圖1D）。所有患者都有治療前的完整轉(zhuǎn)錄組表達數(shù)據(jù)共計檢測到約19000個基因。共736名患者（除ganitumab和ganetespib外的所有用藥組）有139種關(guān)鍵信號蛋白/磷蛋白的LCM-RPPA數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)包括HR，HER2、MP狀態(tài)、反應(yīng)（pCR或無pCR）和I-SPY2-990隊列數(shù)據(jù)在GEO數(shù)據(jù)庫可以查詢到（GSE194040中存放mRNA數(shù)據(jù)和GSE196093中存放RPPA數(shù)據(jù)）。
2. 基于10個試驗臂建立預(yù)測性生物標(biāo)志物
基于27種基因表達和蛋白質(zhì)/磷蛋白特征構(gòu)成了生物標(biāo)記物。其中，每個預(yù)先指定的生物標(biāo)記物可以預(yù)測一個或多個標(biāo)準(zhǔn)受體亞型中特定臂的反應(yīng)。圖2顯示了合格生物標(biāo)記物表達水平的無監(jiān)督聚類熱圖。生物標(biāo)志物與生物途徑相關(guān)（圖2）。雖然患者資料主要是按受體亞型分類的各組之間存在混合現(xiàn)象，這突出表明，對于這些患者來說，HR/HER2信號以外的生物特征是一個更強大的共同點。此外，HR/HER2亞群的特征似乎是免疫高（圖2；C4、C6、C7）和免疫低（圖2；C1-3和C5）信號，但免疫高比例因亞型而異（TN：58%；HER2+：41%；HR+HER2-：19%）。雌激素受體（ER）/孕酮受體（PGR）、增殖和細胞外基質(zhì)（ECM）特征的變化也很明顯。
隨后，使用logistic回歸測試了這27個生物標(biāo)志物與10個試驗臂、整個隊列和受體亞型中pCR的相關(guān)性（圖3）。27種生物標(biāo)記物中，跨藥物類別具有最廣泛預(yù)測功能的生物標(biāo)志物來自免疫、增殖和激素受體/管腔通路（圖3）。根據(jù)受體亞型和藥物類別，不同的免疫生物標(biāo)記物是最具預(yù)測性的。例如，在HER2+亞群中，B_cells特征預(yù)測對MK2206、N和對照化療的反應(yīng)，但在其他組中預(yù)測性較差（圖3）。而在TN亞型中，對于Pembro 和 ANG1/2 inhibitor trebananib藥物應(yīng)答最具預(yù)測性的免疫生物標(biāo)記物是dendritic_cells，STAT1_sig和chemokine12_score特征（圖3）。增殖生物標(biāo)記物也廣泛預(yù)測較高的pCR總體水平（7/10臂），以及HR+HER2-（5/8臂）和HR+HER2+亞型（3/6臂）（圖3），但在TN或HR-HER2+中沒有很好的預(yù)測作用。管腔/激素受體生物標(biāo)記物預(yù)測HR+HER2-亞型對多種治療的耐藥性（5/8臂：Pembro、Ctr、N、trebananib和VC；圖3）。在HR+HER2+和HER2+亞型中，它們也與僅HER2靶向臂（Ctr（曲妥珠單抗+紫杉醇）、N、Pertuzumab和TDM1/P）中的無反應(yīng)相關(guān)。
3. 識別反應(yīng)預(yù)測類型模式，用于確定治療的優(yōu)先級
在TN中，67%被歸類為DRD+，63%被歸類為Immune+（圖4A和4B）。Immune+ TN患者對Pembro的pCR率較高（89%；圖4A），而DRD+ TN患者對VC的pCR率較高（75%；圖4B）。在這一亞群患者中，免疫和DRD生物標(biāo)記物狀態(tài)之間有很大的重疊：56%的TN對這兩種生物標(biāo)記物都很高，7%是Immune+/ DRD-，11% Immune-/DRD+，26% Immune-/DRD-（圖4C）。無論是VC還是Pembro，Immune+/ DRD+類的pCR率都非常高（圖4C）。相反，Immune+/ DRD-對Pembro的pCR率最高（圖4C），而Immune-/DRD+對VC的pCR最高（圖4C）。26%的Immune-/DRD- TN患者，對Pembro和VC的反應(yīng)率都很低（圖4C）。
對HR+HER2-采用了與TN一樣的策略，并檢查Immune和DRD之間的重疊，其中，19% 是Immune+/ DRD+，20%是Immune+/ DRD-，10% Immune-/DRD+，51% Immune-/DRD-（圖4D）。雖然這些比例與TN中觀察到的比例不同，但pCR率模式相似。
在HER2+亞型中，由于觀察到BP-Luminal index或ER-related gene signature的高表達與靶向HER2藥物組中缺乏pCR相關(guān)（即Ctr[曲妥珠單抗]、N、THP和TDM1/P）（圖3），重新定義了HER2+/Luminal表型，并使用BP亞型通過Luminal signaling對HER2+患者進行重新分類（圖4E）。HR+HER2+的患者幾乎均勻地分為HER2+/BP Luminal和HER2+/BP-HER2或BP Basal兩類，而幾乎所有HR-HER2+癌是HER2+/BP-HER2或BP Basal，幾乎沒有任何BP Luminal型。對于HER2+/BP-HER2或BP Basal型患者，pertuzumab組的pCR率為78%，而MK2206組為48%，對照組為39%。在HER2+/BP Luminal類中，60%的患者在MK2206組中實現(xiàn)了pCR，而在Pertuzumab組和對照組中實現(xiàn)了pCR，盡管很少有患者接受了MK2206，這一發(fā)現(xiàn)需要進一步驗證。
4. 結(jié)合免疫、DRD、HER2和BP_subtype表型的綜合治療反應(yīng)創(chuàng)建RPS-5模型
結(jié)合上述預(yù)測生物學(xué)，將所有患者納入一個分類模式。如果在標(biāo)準(zhǔn)TN（圖4C）,HR+/HER2-（圖4D）和HER2+（圖4E）狀態(tài)中添加Immune、DRD和BP_Luminal /HER2_or_Basal生物標(biāo)記物，將產(chǎn)生10個亞型。對于10個亞型，有些僅包括少數(shù)患者，在試驗環(huán)境中很難進行統(tǒng)計評估?？紤]到這一實際考慮，我們將HR+HER2-和TN亞型中的所有Immune+患者合并到轉(zhuǎn)化為單一的HER2-/ Immune+（圖4F），因為兩個亞群共享Pembro作為相同的最佳（最高pCR）試劑（圖4C）。我們還結(jié)合了TN/ Immune-/DRD+和HR+HER2-/Immune-/DRD+患者進入HER2-/ Immune+/DRD+（圖4F），因為這些亞群共享VC作為最高pCR臂（圖4C）。利用該模式，創(chuàng)建了RPS-5反應(yīng)預(yù)測子類型模式的子類型（圖4E和4F）：HER2-/Immune-/DRD-, HER2-/Immune-/DRD+, HER2-/ Immune+, HER2+/BP-HER2_or_Basal以及HER2+/BP-Luminal五個亞型。
圖5A顯示了I-SPY2數(shù)據(jù)中標(biāo)準(zhǔn)受體亞型與RPS-5亞型模式之間的關(guān)系。受體亞型及其患病率顯示在左側(cè)（從38%的HR+HER2-、37%的TN、16%的HR+HER2+、9%的HR-HER2+），該圖說明了受體亞型如何“流入”右側(cè)的RPS-5亞型（分為29%的HER2-/Immune-/DRD-、38%的HER2-/Immune+、8%的HER2-/Immune-/DRD+、19%的HER2+/BP-HER2_or_Basal，以及6%的HER2+/BP-Luminal）。標(biāo)準(zhǔn)受體亞型和RPS-5亞型左側(cè)條形圖顯示了各亞型中藥物臂的pCR率。
使用標(biāo)準(zhǔn)HR/HER2受體亞型對患者進行分類表明，pCR率最高的臂包括Pembro治療下，HR+HER2-和TN亞型的pCR率分別為30%和66%；pertuzumab治療下，HR-HER2+亞型具有80%pCR率；TDM1/P治療下，HR+HER2+亞型具有51%pCR。使用RPS-5新標(biāo)準(zhǔn)，最好的藥物是Pembro治療下，HER2-/Immune+具有79%pCR率；VC治療下，HER2-/Immune-/DRD+有60%pCR率；以及 MK2206治療下，HER2-/Immune-/DRD-具有20%pCR率，盡管所有的臂在該亞型中的低pCR表現(xiàn)相似。在HER2+腫瘤中，pertuzumab治療HER2+/BP-HER2_or_Basal的效果最好，pCR陽性率為78%；MK2206用于HER2+/BP-Luminal治療也具有60%pCR。
5. 分類模式對患者pCR率和患者藥物治療療效最大化的影響
反應(yīng)預(yù)測亞型模式的主要目標(biāo)是提高人群中的pCR率，并最大限度地提高單個患者的pCR概率。為了檢驗RPS-5模式的影響，進行了一項模擬實驗。在I-SPY2的Ctr對照組中觀察到的總pCR率為19%（圖5B）。在9個實驗組中，實際觀察到的總pCR率為35%，比對照組增加了16%（圖5B）。如果根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)受體亞型將患者進行分組，則實驗組的總體pCR率估計為51%，再增加16%（圖5B）。最后，如果使用RPS-5模型對患者進行分組，聯(lián)合實驗組的總pCR率將為58%，進一步提高7%（圖5B）。然而，與在HR/HER2亞型之間觀察到的差異相似，RPS-5亞型之間的相對生存率也不同，HER2-/Immune-/DRD+,HER2-/Immune+,以及HER2+/BP-HER2_or_Basal亞型均與患者的生存顯著相關(guān)（圖5C）。
6. 使反應(yīng)預(yù)測子類型模式適應(yīng)快速發(fā)展的治療環(huán)境
圖6A-6E總結(jié)了RPS-5、RPS-7和9個其他亞型模式的特征和相對pCR率。例如，RPS-5創(chuàng)建了由HER2、免疫、DRD和管腔狀態(tài)（圖6B）定義的五個類別（圖6A），如果用于按類別劃分治療組的優(yōu)先級，將選擇Pembro, pertuzumab、MK2206和VC（圖6C）在I-SPY2人群中的pCR率為58%（圖6D），比受體狀態(tài)亞型增加7%（圖6E）。RPS-7和HER2 3-state模式也表明，當(dāng)引入一類新藥物（如HER2低抑制劑）時，提高pCR率在很大程度上取決于所測試的生物標(biāo)記物子集。在RPS-7中HER2 low子集可能包括所有HER2-low或HR+/HER2-low等（圖7A）。如果在HR+/HER2-low/Immune-/DRD-組中，HER2低劑量藥物必須達到僅20%的pCR率，才能超過目前為止試驗中任何藥物可達到的最大反應(yīng)（圖7B）。
四、總結(jié)
該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物可以預(yù)測對各種不同作用機制的藥物反應(yīng)，并提出了一個識別反應(yīng)預(yù)測亞型模式的框架，以確定治療的優(yōu)先順序。并在此框架內(nèi)，提出了一個臨床相關(guān)的乳腺癌分類模式，該模式結(jié)合了免疫、DRD、管腔樣生物表型和HER2受體狀態(tài)的特征，根據(jù)該模式可以改善個體患者的藥物治療優(yōu)先順序，并提高患者的pCR率。
該文章進一步提示我們，可以整合多生物標(biāo)志物或者多組學(xué)數(shù)據(jù)對藥物治療應(yīng)答率或者預(yù)后進行預(yù)測，那么特定癌癥的相關(guān)研究案例有哪些呢？接下來，小編給展示一些適合我們的研究案例：
案例一： Integrative analysis reveals distinct subtypes with therapeutic implications in KRAS-mutant lung adenocarcinoma，文章整合了多個組學(xué)的數(shù)據(jù)進行分子分型，最后落到藥物預(yù)測。
案例二：A new thinking: extended application of genomic selection to screen multiomics data for development of novel hypoxia-immune biomarkers and target therapy of clear cell renal cell carcinoma，該文章應(yīng)用基因組學(xué)數(shù)據(jù)篩選腎透明細胞癌新的缺氧-免疫標(biāo)志物和靶向治療標(biāo)志物，結(jié)合SNV,SNP以及甲基化等進行整合分析。
將多組學(xué)數(shù)據(jù)分析預(yù)測藥物治療應(yīng)答以及預(yù)后的策略，換到其他癌種中，照樣適用哦！趕緊行動起來！
