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今天給大家?guī)?lái)一篇研究端粒調(diào)節(jié)蛋白與癌癥相關(guān)性的文章，文章發(fā)表在Briefings in Bioinformatics（IF：11.622）上。該研究利用生物信息學(xué)的方法，在零實(shí)驗(yàn)的情況下，通過(guò)對(duì)shelterin在各種癌癥中的表達(dá)、突變以及與免疫通路的關(guān)系，系統(tǒng)性的研究了shelterin作為靶點(diǎn)以及作為癌癥標(biāo)志物的可能性。
研究背景
端粒是染色體末端的高度有序結(jié)構(gòu)，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要。端粒被一種稱為shelterin的特殊蛋白質(zhì)復(fù)合物所屏蔽。shelterin復(fù)合物由名為T(mén)RF1、TRF2、RAP1、TPP1、POT1和TIN2的六種蛋白質(zhì)組成，可防止端粒降解或融合[8–11]。在這個(gè)復(fù)合物中，TRF1和TRF2是雙鏈端粒DNA結(jié)合因子，而POT1直接與單鏈DNA結(jié)合。TIN2和TPP1橋接TRF1、TRF2和POT1以穩(wěn)定復(fù)合物。RAP1通過(guò)與TRF2相互作用被招募到端粒。
腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。有趣的是，shelterin被發(fā)現(xiàn)通過(guò)其額外的端粒功能調(diào)節(jié)晚期癌癥免疫。然而，在癌癥中保護(hù)素調(diào)節(jié)的詳細(xì)機(jī)制仍然是難以捉摸的。在本文中，研究者調(diào)查了33種TCGA癌癥類型的9125名患者中shelterin的基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)情況，揭示了shelterin復(fù)合物在癌癥中的調(diào)節(jié)作用和臨床結(jié)果的相關(guān)性。
研究結(jié)果
1、shelterin在癌癥中表達(dá)和突變情況
研究方法與結(jié)論：1）為了研究癌癥中shelterin組分的基因組特征，首先計(jì)算了33種癌癥類型中9125名泛癌隊(duì)列患者的體細(xì)胞拷貝數(shù)改變（SCNA）和突變頻率。shelterin基因的總體DNA改變水平介于2%到7%之間。雖然DNA改變頻率相對(duì)較低，但15%的腫瘤至少包含一種類型的改變（圖1B）。
2）通過(guò)分析33種癌癥類型的改變模式，觀察到一些癌癥類型比其他癌癥類型表現(xiàn)出更多的改變（圖1C）。
3）TRF1擴(kuò)增主要發(fā)生在LIHC（14.5%）、PRAD（16.5%）和三種泛婦科癌癥中：BRCA（11.3%）、OV（16.4%）和UCS（12.5%）（圖1D）。
4）兩種生殖器官（OV和PRAD）的TRF2、RAP1和TPP1共缺失比例相對(duì)較高（兩種癌癥類型均>5%，P<0.001）（圖1E）。TRF2、RAP1和TPP1的共缺失或共擴(kuò)增與TRF1擴(kuò)增具有相互排斥的模式（圖1E）。
研究結(jié)論：在不同的癌癥背景下，擴(kuò)增和缺失主要改變shelterin的表達(dá)，而基因突變影響除shelterin在腫瘤發(fā)生中的表達(dá)以外的其他功能。
2、shelterin的基因表達(dá)分析揭示了三個(gè)患者群和不同癌癥表達(dá)水平
研究方法與結(jié)論：1）在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中，獲得了19種癌癥類型。通過(guò)檢測(cè)腫瘤和正常樣本之間的差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)shelterin在這些癌癥類型中表現(xiàn)出異質(zhì)性表達(dá)模式（圖2A）。
2）對(duì)33種癌癥類型的所有腫瘤樣本的mRNA表達(dá)進(jìn)行無(wú)監(jiān)督一致聚類，出現(xiàn)了三個(gè)不同的樣本簇，其中簇A顯示了所有六個(gè)shelterin基因的最高表達(dá)（圖2B和C）。
3）通過(guò)檢查三個(gè)簇中癌癥類型的分布，我們發(fā)現(xiàn)DLBC、三種神經(jīng)相關(guān)癌癥（GBM、LGG、PCPG）和胸腺主要位于簇A中，而COAD、KICH、LIHC、LUAD、READ在該簇中幾乎耗盡。BRCA和OV主要分布在B群中。SARC、SKCM、THCA、UCS幾乎均勻分布在三個(gè)群中（圖2D）。
4）使用了一系列分?jǐn)?shù)來(lái)衡量基因組不穩(wěn)定性的特征，發(fā)現(xiàn)具有最高shelterin表達(dá)的簇A在所有這些基因組不穩(wěn)定性得分中表現(xiàn)出最低水平（圖2E-I）。
研究結(jié)論：shelterin的表達(dá)譜以癌癥類型依賴的方式失調(diào)。
3、shelterin相關(guān)的生物途徑和免疫信號(hào)
研究方法與結(jié)論：1）為了探索shelterin相關(guān)途徑，對(duì)shelterin的表達(dá)和每種癌癥類型中所有蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)性分析。證實(shí)了shelterin是細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期的重要調(diào)節(jié)因子這一事實(shí)（圖3A和B）。
2）為了更好地了解shelterin與腫瘤免疫之間的分子聯(lián)系，計(jì)算了shelterin評(píng)分與免疫治療中至關(guān)重要的一組免疫調(diào)節(jié)劑之間的相關(guān)性。shelterin評(píng)分與各種癌癥中的免疫調(diào)節(jié)劑具有不同的相關(guān)性（圖3C）。
3）在兩項(xiàng)關(guān)于晚期黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的數(shù)據(jù)集中，shelterin在治療前與PD1呈中度正相關(guān)（圖3D）。Shelterin與晚期黑色素瘤的不良反應(yīng)相關(guān)，而與轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的良好反應(yīng)相關(guān)（圖3E）。
4、DNA甲基化、miRNAs和lncRNAs調(diào)節(jié)shelterin的表達(dá)
研究方法與結(jié)論：1）為了評(píng)估DNA甲基化水平和shelterin mRNA表達(dá)之間的關(guān)系，對(duì)每種癌癥類型的六種成分進(jìn)行了spearman相關(guān)分析。在大多數(shù)癌癥中，TRF2、RAP1、TPP1、POT1的DNA甲基化水平與其mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而TRF1的DNA甲基化水平則呈正相關(guān)（圖4A）。
2）大量的miRNA靶向至少兩個(gè)shelterin成員，形成了一個(gè)相互作用網(wǎng)絡(luò)（圖2B）。由于p53途徑與shelterin呈負(fù)相關(guān)（圖3B），研究者推斷p53可能通過(guò)miRNA調(diào)節(jié)shelterin。
3）檢測(cè)p53、shelterin和miRNA之間的串?dāng)_，發(fā)現(xiàn)p53調(diào)控的miRNA的一個(gè)子集可以靶向shelterin成員TRF1、TRF2、TPP1、POT1和TIN2（圖4C）。
5、Shelterin預(yù)測(cè)患者生存率
研究方法與結(jié)論：1）在33種癌癥類型中，shelterin與24種癌癥的總生存率顯著相關(guān)（圖5A和B）。在ACC、GBM、KICH、LGG、MESO、OV、PAAD、SKCM和胸腺中，觀察到shelterin是一種有利的生存因子（圖5A），而在BLCA、BRCA、COAD、ESCA、HNSC、KIRC、KIRP、LAML、LIHC、PCPG、PRAD、READ、THCA、STAD和UVM中，shelterin與較差的生存率相關(guān)（圖5B）。
2）為了進(jìn)一步探討shelterin與生存率的關(guān)系，對(duì)所有六個(gè)單獨(dú)的shelterin基因和綜合shelterin評(píng)分進(jìn)行了cox回歸分析（圖5C）。該分析的結(jié)果是，RAP1具有最多的相關(guān)癌癥類型，其中9種為陽(yáng)性。POT1被發(fā)現(xiàn)是LAML、LGG、READ和SKCM的不良預(yù)后因素。特別是對(duì)于LGG，六個(gè)shelterin基因中的五個(gè)和shelterin評(píng)分都可以預(yù)測(cè)更好的存活率。
研究結(jié)論：shelterin可以預(yù)測(cè)某些癌癥患者的生存率。
6、分析識(shí)別潛在的靶向shelterin信號(hào)的化合物
研究方法與結(jié)論：Connective map 分析確定了潛在的靶向shelterin的化合物。通過(guò)在 33 種癌癥類型中設(shè)置至少 10 種與 shelterin 相關(guān)的嚴(yán)格臨界值，發(fā)現(xiàn)18種化合物正相關(guān)（圖6A），23種化合物負(fù)相關(guān)（圖6B）。在這些化合物中，發(fā)現(xiàn)六種蛋白質(zhì)合成抑制劑與shelterin呈正相關(guān)，這意味著抑制蛋白質(zhì)合成可能誘導(dǎo)shelterin表達(dá)（圖6A）。相比之下，CDK、PLK和mTOR抑制劑是負(fù)性調(diào)節(jié)shelterin的潛在化合物（圖6B）。
研究結(jié)論
本文的研究調(diào)查了33種TCGA癌癥類型的9125名患者中shelterin的基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)情況。對(duì)多個(gè)層面的數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面的數(shù)據(jù)分析：包括體細(xì)胞拷貝數(shù)改變（SCNA）、點(diǎn)突變、mRNA表達(dá)、DNA甲基化、miRNA表達(dá)、lncRNA調(diào)節(jié)、免疫特征、患者生存率和相關(guān)化學(xué)物。本文對(duì)shelterin的綜合分析為理解shelterin生物學(xué)提供了豐富的資源，確定了shelterin在治療癌癥中的潛在作用。
全文鏈接：https://academic.oup.com/bib/article-abstract/22/5/bbaa441/6120315?redirectedFrom=fulltext
