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早呀，各位“楊康”、“楊迪”，如果我們注定在劫難逃的話，那就祝大家感染一個(gè)溫和的毒株吧，不要吃那水泥封鼻、小刀割嗓、螞蟻噬骨的苦！
好了，步入正題，今天咱們來(lái)看一篇12月份Frontiers in Immunology(IF:8.786)雜志發(fā)表的一篇文章。FBXW基因家族包含10個(gè)成員，它們參與了細(xì)胞周期的調(diào)控，并腫瘤發(fā)生相關(guān)蛋白的泛素化修飾以及降解有關(guān)，本文分析了FBXW在泛癌中的表達(dá)水平和預(yù)后價(jià)值，揭示了FBXW基因家族在泛癌中不同的免疫浸潤(rùn)模式。
材料方法
一、結(jié)構(gòu)分析：研究首先使用MEGA繪制了FBXWs的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，并通過(guò)在線工具TBtools可視化，MEME用于分析特征motif，SWISS-MODEL則用來(lái)預(yù)測(cè)FBXWs的三級(jí)結(jié)構(gòu)。
二、泛癌分析：作者下載了TCGA泛癌數(shù)據(jù)，做了生存分析、遺傳突變分析、免疫微環(huán)境分析、免疫浸潤(rùn)和免疫檢查點(diǎn)的相關(guān)性分析以及免疫亞型與藥物敏感性的相關(guān)分析。
主要結(jié)果
一、FBXWs的基因結(jié)構(gòu)
FBXW基因家族是SCF型泛素連接酶的關(guān)鍵組成部分，特異性識(shí)別底物并參與泛素化降解，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡等。大部分成員位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，它們參與了不同的Go功能類(lèi)，但有共同的domain，都參與了泛素化介導(dǎo)的降解通路。利用10個(gè)FBXWs的氨基酸序列構(gòu)建的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，將該家族分為了三組(圖1.A)，研究還分析了20個(gè)保守的motifs的分布情況(圖1.B)，motif 14僅存在于group a中，group b則擁有最多數(shù)量的mptif。此外， FBXW家族成員的外顯子-內(nèi)含子分布模式也是不同的(圖1.C)。
二、FBXW家族在泛癌中的表達(dá)
作者分析了TCGA數(shù)據(jù)集中FBXWs的差異表達(dá)情況，結(jié)果表明，FBXW1在結(jié)腸腺癌（COAD）、膽管癌（CHOL）、肺腺癌（LUAD）、肝細(xì)胞癌（LIHC）、前列腺癌（PRAD）和胃腺癌（STAD）中高表達(dá)，而在腎乳頭狀細(xì)胞癌（KIRP）、腎嫌色細(xì)胞癌（KICH）、腎透明細(xì)胞癌（KIRC）、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM）、甲狀腺癌（THCA）和子宮內(nèi)膜癌（UCEC）中則低表達(dá)；FBXW2 在CHOL、COAD、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSC）、KICH、LIHC、PRAD和STAD等多種癌癥中高表達(dá)，在KIRC、LUAD、肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）中表達(dá)較低。
總的來(lái)說(shuō)，每個(gè)成員基因都在多種癌癥中差異表達(dá)。其中，F(xiàn)BXW1/4/9/11在CHOL中表達(dá)水平最高(圖3.A)；在泛癌中，F(xiàn)BXW5高表達(dá)，F(xiàn)BXW10和FBXW12低表達(dá)，其他成員中度表達(dá)(圖3.B)，對(duì)這幾個(gè)基因的相關(guān)性分析結(jié)果表明，F(xiàn)BXW1和FBXW11在泛癌中的表達(dá)顯著正相關(guān)，而FBXW5和FBXW7則顯著負(fù)相關(guān)(圖3.C)，但在BRCA、COAD、LUAD 和 KIRC這幾種癌癥中，F(xiàn)BXW整體表現(xiàn)為正相關(guān)，表明了FBXW成員之間復(fù)雜的協(xié)同關(guān)系。
三、FBXWs表達(dá)與臨床特征的關(guān)聯(lián)
通過(guò)腫瘤分期與FBXW基因表達(dá)的相關(guān)性分析，研究發(fā)現(xiàn)一些基因在某些腫瘤的早期顯著高表達(dá)，如腎透明細(xì)胞癌（KIRC）中的FBXW1/12、胰腺癌（PAAD）中的FBXW4、肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）中的FBXW11， 而其他基因則主要在腫瘤晚期表達(dá)量增加，如腎上腺皮質(zhì)癌（ACC） 中的FBXW2、肝細(xì)胞癌（LIHC）中的FBXW2/9、肺腺癌（LUAD）中的FBXW5、胃腺癌（STAD）中的 FBXW7等(圖4)。
此外，作者還比較了九種癌癥中，F(xiàn)BXWs在不同亞型間的表達(dá)水平(圖5)。大多數(shù)FBXW 的蛋白表達(dá)水平在BRCA和KIRC中顯著不同，F(xiàn)BXW1/7在Basal、Her2、LumA、LumB這四種BRCA亞型中的表達(dá)水平與類(lèi)正常亞型相比有顯著差異。
四、FBXWs的預(yù)后價(jià)值
研究通過(guò)COX分析探討了FBXWs的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)(圖6)， FBXW1在LGG中是保護(hù)基因， FBXW2在KIRC中也是預(yù)后保護(hù)基因；在ACC、低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（LGG）和PRAD中，F(xiàn)BXW2是高風(fēng)險(xiǎn)因子，F(xiàn)BXW4是KICH和LGG預(yù)后的低風(fēng)險(xiǎn)因素；FBXW4在急性髓性白血病（LAML）中是一個(gè)有害因素， FBXW5在ACC、嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PCPG）和胸腺癌（THYM）中也表現(xiàn)為有害因子；FBXW7在PRAD中為不利因素，F(xiàn)BXW8在KICH中為高?；?，不同癌癥中的FBXWs可能在預(yù)后中發(fā)揮著不同的作用。
五、FBXW基因家族的遺傳突變
研究利用cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)一步分析了2922例癌癥患者中FBXW基因家族的變異頻率和類(lèi)型。結(jié)果表明，F(xiàn)BXW7/9/11的基因突變率最高，約為7%，F(xiàn)BXW1/4/12的變異頻率最低，僅為 3%(圖7.A)?；蜃儺愵?lèi)型主要包括擴(kuò)增、mRNA高表達(dá)、突變和深度缺失， FBXW2/5/8/9/10/11的擴(kuò)增率最高，F(xiàn)BXW1/4/7/12的主要變異類(lèi)型為mRNA高表達(dá)(圖7.B)。
六、FBXWs表達(dá)與TME
癌癥干細(xì)胞在腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、上皮-間充質(zhì)復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用。FBXWs基因的表達(dá)與泛癌中DNAss和RNAss呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)關(guān)系(圖8.A-B)。例如，F(xiàn)BXW1/8/10的表達(dá)與OV中的DNAss 呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)BXW2與OV中的DNAss則呈正相關(guān)。此外，F(xiàn)BXW1/8/10/11與THYM 中的RNAss呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)BXW7與CHOL、KIRC和KIRP等多種癌癥中的RNAss呈負(fù)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)FBXWs表達(dá)與基質(zhì)評(píng)分、免疫評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)，與腫瘤純度正相關(guān)（圖8.C-F），但各FBXW成員調(diào)節(jié)不同癌癥免疫微環(huán)境的能力并不相同。
七、FBXWs表達(dá)與免疫浸潤(rùn)
所有FBXW基因家族的表達(dá)都與免疫亞型C1(wound healing), C2 (IFN-gamma dominant), C3
(inflammatory), C4 (lymphocyte depleted), C5 (immunological quiet)和C6 (TGF-beta dominant)顯著相關(guān)(圖9.A)。在BRCA、COAD、LUAD和KIRC四種癌癥中，F(xiàn)BXW1在C3和C4中表達(dá)更高，F(xiàn)BXW7在C2和C3中表達(dá)上調(diào)(圖9.B)。FBXW4和FBXW8與COAD中的免疫亞型顯著相關(guān)FBXW1/2/4/5/7/8/11在LUAD中存在顯著差異，并且這些基因在C3中過(guò)表達(dá)；KIRC 中FBXW1/2/4/5/7/9/11/12的表達(dá)與免疫亞型相關(guān)，F(xiàn)BXW1/2/4/7在C3中表達(dá)較高，F(xiàn)BXW5的表達(dá)在C5中更高(圖9.C-E)。
有研究表明FBXW1/7通過(guò)多種方式參與免疫過(guò)程，因此作者進(jìn)一步評(píng)估了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平和FBXWs表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，FBXW1的表達(dá)與NK、CD8-T、細(xì)胞毒性、Th1等免疫活性細(xì)胞呈顯著負(fù)相關(guān)，而FBXW7作為抑癌因子與免疫活性細(xì)胞呈正相關(guān)，與免疫抑制細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)(圖10.A–D)。
此外，共表達(dá)分析結(jié)果表明，在ACC、BLCA、BRCA、PCPG、UCEC和UCS中，F(xiàn)BXW1的表達(dá)水平與代表性的免疫標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，而FBXW7則是正相關(guān)的(圖11)。
最后，作者還利用CellMiner對(duì)藥物敏感性和FBXW基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析。結(jié)果表明，F(xiàn)BXW7的表達(dá)與Nelarabine和Chelerythrine的藥物敏感性正相關(guān)，F(xiàn)BXW11的表達(dá)與Imatinib, LDK-378和Palbociclib的藥物敏感性顯著負(fù)相關(guān)，F(xiàn)BXW9與Dasatinib的敏感性負(fù)相關(guān)，而與tfdu的敏感性正相關(guān)。
總結(jié)一下，這篇文章對(duì)FBXW基因家族進(jìn)行了較為綜合的分析，發(fā)現(xiàn)了它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上的差異，以及在癌癥的發(fā)生、免疫、治療中扮演的不同角色，對(duì)多種癌癥的治療和預(yù)后都有意義。好了，今天的分享到這了，have a nice day!
