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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的癌細(xì)胞如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫？
在遭受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激的癌細(xì)胞中，未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein responses, UPRs)的激活促進(jìn)了癌細(xì)胞的生存。然而，腫瘤細(xì)胞中的UPR如何影響抗腫瘤免疫反應(yīng)的研究仍然很少。今天分享一篇2022年10月發(fā)表在Cancer Cell（IF=38.585）的文章。這篇文章分析了腫瘤細(xì)胞來(lái)源的PERK(pancreatic ER kinase (PKR)-like ER kinase)如何促進(jìn)免疫逃避，并強(qiáng)調(diào)了PERK靶向療法在癌癥免疫治療中的潛力。
研究背景
大多數(shù)腫瘤患者發(fā)生的免疫功能改變已成為惡性細(xì)胞進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動(dòng)因素，也是開(kāi)發(fā)抗癌療法的主要限制因素。免疫細(xì)胞暴露于腫瘤微環(huán)境(TME)中的活性化合物和代謝條件，啟動(dòng)了不同的應(yīng)激誘導(dǎo)信號(hào)通路，這些信號(hào)通路可能會(huì)限制其抗腫瘤潛力。癌細(xì)胞中應(yīng)激誘導(dǎo)的信號(hào)通路與保護(hù)性抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)之間的相互作用仍不清楚。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激是由多種應(yīng)激源引起的，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白的積累、營(yíng)養(yǎng)剝奪、低氧、治療藥物和炎癥因子。為了應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，癌細(xì)胞會(huì)激活一個(gè)被稱(chēng)為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的綜合信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，其特征是胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR)類(lèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、肌醇所需酶-1a (IRE1a)和激活轉(zhuǎn)錄因子6 (ATF6)的激活。
腫瘤細(xì)胞死亡過(guò)程已成為抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在局部和遠(yuǎn)處釋放抗免疫應(yīng)答的癌細(xì)胞死亡過(guò)程被歸為免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，其特征是細(xì)胞內(nèi)ATP和HMGB1(high-mobility group box protein 1)的釋放、ExoCRT(externalization of calreticulin to the cell membrane)和I型干擾素(IFNs)的產(chǎn)生。盡管ICD是一種有效的治療腫瘤相關(guān)免疫逃避的策略，但誘導(dǎo)ICD以及ICD如何實(shí)現(xiàn)保護(hù)性抗腫瘤免疫的機(jī)制仍不清楚。
這篇文章的目的是闡明癌細(xì)胞中PERK激活和腫瘤宿主中免疫逃避之間的交互作用。黑色素瘤細(xì)胞中PERK的缺失或抑制限制了它們?cè)贓R應(yīng)激后的生存能力，并導(dǎo)致凋亡介導(dǎo)的ICD，刺激腫瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）產(chǎn)生I型IFN，從而激起單核細(xì)胞前體（cMoPs）分化為L(zhǎng)y6C + CD103 +單核細(xì)胞系炎癥DCs（MoDCs）和T細(xì)胞免疫。這些結(jié)果支持了針對(duì)黑色素瘤的PERK的免疫治療潛力。
主要結(jié)果
癌細(xì)胞中的PERK會(huì)限制保護(hù)性抗腫瘤T細(xì)胞免疫
黑色素瘤中PERK信號(hào)通路是否影響臨床預(yù)后和抗腫瘤免疫仍不清楚。為了在缺乏PERK磷酸化信息的情況下評(píng)估PERK活性與臨床結(jié)局的關(guān)系，作者根據(jù)Connectivity Map平臺(tái)中A375黑色素瘤細(xì)胞系中的EIF2AK3 (PERK編碼基因)沉默后減少的前250個(gè)轉(zhuǎn)錄本開(kāi)發(fā)了PERK活性mRNA signature。研究表明，與腫瘤PERK信號(hào)低的患者相比，具有高PERK信號(hào)mRNA signature的腫瘤患者的總生存期較短(圖1A)。作者還測(cè)試了黑色素瘤中的PERK信號(hào)是否影響ICI的療效。對(duì)接受抗pd -1和/或抗ctla -4治療的68例黑色素瘤患者隊(duì)列進(jìn)行的回顧性分析表明，與PERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)較低的腫瘤患者相比，PERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)較高的腫瘤患者的ICI應(yīng)答較為不良(圖1B)。因此，人類(lèi)黑色素瘤中的PERK信號(hào)限制了ICI的臨床療效和反應(yīng)。作者評(píng)估了人類(lèi)黑色素瘤細(xì)胞中的PERK激活是否影響腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的擴(kuò)增。在133例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，對(duì)黑色素瘤細(xì)胞(SOX10 +)中磷酸化PERK的表達(dá)進(jìn)行了分層，結(jié)果與腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的頻率相關(guān)(圖1C)。SOX10 +細(xì)胞中磷酸化PERK的高表達(dá)與腫瘤中CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的比例降低相關(guān)(圖1D)，提示黑色素瘤細(xì)胞區(qū)室中的PERK磷酸化抑制了人腫瘤中的T細(xì)胞擴(kuò)增。為了確定腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PERK是否影響抗腫瘤免疫作用，研究人員建立了兩個(gè)PERK缺失(PERK KO)的黑色素瘤細(xì)胞系（SM1 和B16）。在體內(nèi)，與Scramble或野生型(WT)對(duì)照相比，在分別植入PERK KO SM1 和B16腫瘤的C57BL/ 6小鼠中，腫瘤生長(zhǎng)明顯延遲 (圖1E和圖1F)。腫瘤細(xì)胞選擇性缺失一個(gè)或兩個(gè)Eif2ak3等位基因延遲了腫瘤生長(zhǎng) (圖1G)。在Rag1-對(duì)照組小鼠中或在接受抗cd4或抗cd8抗體治療的WT小鼠中，由B16或SM1細(xì)胞中PERK缺失所觸發(fā)的抗腫瘤效應(yīng)被部分阻止 (圖1H和1I)，提示T細(xì)胞在PERK KO腫瘤中的抗腫瘤作用。與對(duì)照腫瘤相比，攜帶PERK KO B16細(xì)胞的小鼠的腫瘤顯示出更高比例的CD8 +和CD4 + T細(xì)胞、primed CD69 + CD44 + CD8 + T cells、多功能IFN-g + TNF-a + CD8 + T細(xì)胞和黑色素瘤抗原gp100特異性EGSRNQDWL- H-2D b -tetramer + CD8 + T細(xì)胞，但巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞或NK細(xì)胞沒(méi)有(圖1J-1M)。在他莫西芬處理的小鼠的病變中，發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的自發(fā)膨脹的gp100反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞的升高（圖1N）。與對(duì)照組相比，在PERK KO腫瘤的腫瘤內(nèi)CD8 + T細(xì)胞中檢測(cè)到更高的PD-1水平（圖1O）。 另外，與同型處理的PERK KO腫瘤或抗PD1處理的對(duì)照組相比，用抗PD-1治療PERK KO B16小鼠的抗腫瘤效果增強(qiáng)了（圖1P）。為了驗(yàn)證治療模型中PERK的缺失，作者接下來(lái)測(cè)試了AMG44的抗腫瘤作用，這是一種強(qiáng)效和選擇性的PERK抑制劑。抑制PERK影響了小鼠自體黑色素瘤的生長(zhǎng)（圖1Q）。AMG44治療還可以延緩B16腫瘤的進(jìn)展和誘導(dǎo)SM1腫瘤的排斥反應(yīng)（圖1R）。因此，抑制PERK抑制了腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)了腫瘤特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增。
ER應(yīng)激腫瘤細(xì)胞的PERK消融可引起非凋亡性細(xì)胞程序性死亡
為了了解在癌細(xì)胞中清除PERK所誘導(dǎo)的免疫刺激效應(yīng)，作者研究了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后PERK在腫瘤細(xì)胞存活中的作用。與對(duì)照組相比，PERK KO腫瘤對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡表現(xiàn)出更高的易感性，這表明在Thaps治療后，通過(guò)DiOC2(3)檢測(cè)到Annexin V的結(jié)合和線粒體膜電位的去極化更高(圖2A)。細(xì)胞死亡程序沒(méi)有在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的PERK KO腫瘤細(xì)胞死亡中發(fā)揮必要作用。值得注意的是，與接受相同治療的Scramble對(duì)照組相比，PERK KO黑色素瘤細(xì)胞在Thaps治療后發(fā)生了ER腫塊增大、錯(cuò)誤折疊蛋白積累擴(kuò)大、維持主動(dòng)翻譯以及活性氧簇(ROS)水平增加(圖2B-2D)。此外，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激源Thaps或衣霉素、饑餓葡萄糖或血清或TES的作用下，PERK KO B16細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)，其特征是廣泛的細(xì)胞質(zhì)空泡化、完整的細(xì)胞核和細(xì)胞黏附保留(圖2E)。在來(lái)自小鼠的PERK KO B16腫瘤中，或在不同應(yīng)激源(包括Thaps、TES或血清饑餓)的體外治療后，發(fā)現(xiàn)更高水平的SEC61b (圖2F)。此外，與相同處理的模擬對(duì)照相比，SEC61b沉默阻止了Thaps治療的Annexin V增加和PERK KO腫瘤中與下垂相關(guān)的形態(tài)(圖2G, 2H)，表明SEC61b在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后PERK KO腫瘤細(xì)胞死亡中的作用。接下來(lái)，作者研究了ATF4在PERK敲除腫瘤中發(fā)生的細(xì)胞凋亡中的作用。在PERK KO腫瘤中，作者發(fā)現(xiàn)ATF4 在unresolved內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的SEC61b介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中發(fā)揮潛在作用(圖2I)。作者還評(píng)估了SEC61b在ICD驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)中的作用。Thaps處理后，與對(duì)照組相比，PERK KO B16細(xì)胞顯示出更高的ICD hallmarks，包括ATP和HMGB1的釋放，以及ExoCRT的誘導(dǎo)(圖2J, 2K)。此外，Sec61b siRNA阻斷了Thaps處理的PERK KO B16細(xì)胞中ATP的釋放和ExoCRT的誘導(dǎo)(圖2L和2M)，表明在ER應(yīng)激的PERK KO腫瘤中，Sec61b驅(qū)動(dòng)的非凋亡性細(xì)胞程序性死亡在ICD介質(zhì)的釋放中具有上游效應(yīng)。
黑色素瘤PERK消融可驅(qū)動(dòng)ICD遠(yuǎn)端抗腫瘤免疫
對(duì)來(lái)自小鼠的PERK KO B16細(xì)胞的分析表明，與對(duì)照組相比，ER增大和蛋白聚集增加，以及細(xì)胞外ATP、HMGB1和ExoCRT的產(chǎn)生增加(圖3A-3E)。此外，與對(duì)照組相比，在大量PERK KO腫瘤中檢測(cè)到I型IFN連鎖轉(zhuǎn)錄物Ifnb1、Isg15和Ifit3的升高 (圖3F)。與ICD評(píng)分降低的腫瘤患者相比，ICD mRNA signature升高的腫瘤患者有較長(zhǎng)的總生存期 (圖3G)，提示ICD對(duì)人類(lèi)黑色素瘤產(chǎn)生影響。為了證實(shí)在PERK敲除腫瘤小鼠中ICD的激活，作者測(cè)試了遠(yuǎn)端部位的全身抗腫瘤效應(yīng)。植入WT或PERK KO SM1腫瘤10天的小鼠被注射另一個(gè)位于對(duì)側(cè)的WT或PERK KO SM1腫瘤，結(jié)果表明腫瘤中PERK的缺失觸發(fā)了抗腫瘤遠(yuǎn)隔效應(yīng)(圖3H)。接下來(lái)，作者評(píng)估了針對(duì)PERK KO腫瘤的記憶反應(yīng)的發(fā)展。與未患腫瘤的小鼠相比，之前排斥PERK KO SM1腫瘤的C57BL/6小鼠對(duì)WT SM1細(xì)胞完全耐藥(圖3I)。然而，這一保護(hù)作用并未發(fā)生在無(wú)關(guān)的 Lewis肺癌腫瘤中(圖3J)，表明誘導(dǎo)了保護(hù)性腫瘤特異性免疫記憶。
腫瘤中PERK的消融會(huì)刺激MoDCs的擴(kuò)增
荷瘤宿主異常的骨髓造血促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增，限制免疫刺激DCs的成熟和功能。與Scramble和WT對(duì)照相比，在B16 PERK KO腫瘤中發(fā)現(xiàn)MDSCs比例和T細(xì)胞抑制活性降低，同時(shí)DC頻率較高(圖4A, 4B)。作者接下來(lái)研究了CD11c + DC在PERK KO腫瘤中的抗腫瘤作用。白喉毒素(DT)治療后，Itgax DTR/EGFP小鼠中的CD11c + -DC缺失恢復(fù)了B16 PERK KO腫瘤的生長(zhǎng)，而Scramble對(duì)照中的生長(zhǎng)延遲(圖4C)。與來(lái)自Scramble對(duì)照的DCs相比，來(lái)自PERK敲除B16腫瘤的DCs在共培養(yǎng)的初始Pmel CD8 + T細(xì)胞中誘導(dǎo)了活化標(biāo)志物CD44和CD69的高表達(dá)，這與PERK敲除B16腫瘤的DCs將腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞的能力一致(圖4D)。這些結(jié)果表明，DCs在促進(jìn)PERK KO腫瘤的抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與Scramble或WT對(duì)照相比，在PERK KO B16腫瘤中檢測(cè)到的MoDCs比例增加，而不是傳統(tǒng)DC(cDC1和cDC2)(圖4E)。在他莫昔芬暴露的Braf V600E/+黑色素瘤中也發(fā)現(xiàn)了增加的MoDCs擴(kuò)增 (圖4F和圖4G)。此外，B16腫瘤細(xì)胞中的PERK缺失增加了共刺激分子CD80、CD86和CD40在腫瘤內(nèi)MoDCs中的表達(dá)，而不改變它們?cè)赾DC1和cDC2亞群中的表達(dá)(圖4H)。與cDC1或cDC2相比，MoDCs在TME內(nèi)顯示出較高的eGFP表達(dá)，這一情況在Scramble和PERK KO腫瘤中相似(圖4I)。這些結(jié)果表明，在PERK敲除的腫瘤中，MoDCs擴(kuò)增，具有更高的吞噬腫瘤產(chǎn)物的能力和免疫刺激潛能。
腫瘤細(xì)胞中的PERK控制髓樣前體細(xì)胞向MoDCs的分化
據(jù)報(bào)道，MoDCs可由骨髓、脾臟和腫瘤中擴(kuò)增的cMoPs產(chǎn)生。雖然在骨髓中未發(fā)現(xiàn)變化，但與Scramble對(duì)照相比，在攜帶PERK KO B16腫瘤的小鼠中，檢測(cè)到脾臟和腫瘤中cMoPs的頻率較高(圖5A)。與perk活性對(duì)照相比，在缺乏Eif2ak3或接受AMG44的他莫昔芬治療的小鼠中，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤cMoPs有類(lèi)似升高(圖5B)。與對(duì)照組相比，在攜帶PERK KO B16腫瘤的小鼠的腫瘤和脾臟中檢測(cè)到表達(dá)MoDC標(biāo)志物的cMoPs比例增加(圖5C)。與輸送到Scramble對(duì)照組的相同前體相比，在PERK KO腫瘤中檢測(cè)到獲得MoDC標(biāo)記的轉(zhuǎn)移cKit +細(xì)胞的頻率升高。(圖5D)。表明在PERK敲除的荷瘤小鼠中，cMoPs進(jìn)入MoDC中(圖5E）。接下來(lái)，作者評(píng)估了脾源性cMoPs在PERK缺失誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)中的作用。在B16腫瘤中，在注射腫瘤之前切除小鼠脾克服了抗腫瘤作用，并抑制了PERK缺失誘導(dǎo)的腫瘤相關(guān)cMoPs和MoDCs的擴(kuò)增(圖5F-5H)。在攜帶PERK KO腫瘤的脾切除小鼠中，脾cKit +細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)一步增加了腫瘤內(nèi)cMoPs和MoDCs的擴(kuò)增(圖5G和5H)。結(jié)果表明，脾臟來(lái)源的cMoPs在腫瘤MoDCs中的擴(kuò)增和在PERK KO腫瘤中觀察到的抗腫瘤作用中發(fā)揮作用。作者確定了調(diào)節(jié)cMoPs遷移到PERK敲除腫瘤的介質(zhì)。與對(duì)照組相比，PERK KO腫瘤中CCL2、CCL12、CXCL10、CCL21和CCL11水平升高(圖5I)。與對(duì)照相比，來(lái)自PERK KO腫瘤的cMoPs顯示出較高的CCR2表達(dá)(圖5J)。此外，使用CCR2拮抗劑BMS-CCR2- 22對(duì)攜帶PERK KO b16的小鼠進(jìn)行治療后，恢復(fù)了腫瘤生長(zhǎng)，并損害了cMoPs和MoDCs的瘤內(nèi)擴(kuò)增(圖5K)。類(lèi)似地，小鼠中的CCR2缺失挽救了PERK KO腫瘤的生長(zhǎng)，并抑制了PERK KO腫瘤中cMoPs和MoDCs的累積(圖5L和5M)，這提示CCR2在cMoPs歸巢至PERK KO腫瘤中的作用。
I型IFN信號(hào)驅(qū)動(dòng)PERK KO腫瘤的抗腫瘤免疫
為了研究Scramble和PERK KO腫瘤中髓系前體細(xì)胞的差異，作者通過(guò)RNA-seq比較了瘤內(nèi)cKit +細(xì)胞。在攜帶PERK KO B16小鼠的cKit +前體中，發(fā)現(xiàn)了與MoDC功能和I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的明顯誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄物(圖6A, 6B)。與同型處理的對(duì)照相比，抗IFNAR1治療恢復(fù)了PERK KO腫瘤的生長(zhǎng)，并完全阻止了cMoPs和MoDCs的擴(kuò)增(圖6C和6D)，表明IFNAR1在PERK KO抗腫瘤效應(yīng)中的主要作用。考慮到死亡的腫瘤細(xì)胞可能代表I型IFN的來(lái)源，作者接下來(lái)測(cè)試了在PERK KO腫瘤細(xì)胞中I型IFN的產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)?；贑RISPR-Cas9的Ifnb1缺失(IFN-b1 KO)未能恢復(fù)小鼠PERK KO B16腫瘤的生長(zhǎng)(圖6E)，這表明內(nèi)在的IFN-b1生成在生長(zhǎng)延遲的PERK KO腫瘤中沒(méi)有發(fā)揮作用。為了研究宿主來(lái)源的I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)的作用，研究人員將Scramble和PERK KO腫瘤移植到ifnar1缺失的小鼠中。發(fā)現(xiàn)注射到ifnar1缺陷小鼠的PERK KO腫瘤生長(zhǎng)恢復(fù)，cMoPs、MoDCs和gp100反應(yīng)性CD8 + T細(xì)胞的擴(kuò)增被抑制(圖6F-6H)。此外，與對(duì)照組相比，在注射到ifnar1缺失小鼠的PERK KO腫瘤中，cmp遷移驅(qū)動(dòng)因子CCR2的表達(dá)水平較低，Ccl2 mRNA水平也較低(圖6I)。結(jié)果證明了宿主來(lái)源的IFNAR1信號(hào)通路在PERK敲除腫瘤中增強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用。
DC中的I型IFN通過(guò)STAT1啟動(dòng)cMoPs向MoDCs的轉(zhuǎn)移
鑒于多個(gè)間質(zhì)亞群可以分泌I型IFN，作者使用IFN-b1-EYFP小鼠來(lái)測(cè)試I型IFN在PERK KO腫瘤中的產(chǎn)生。雖然巨噬細(xì)胞、MDSCs和cMoPs在Scramble和PERK KO腫瘤中具有相似的IFN-b1-EYFP表達(dá)，但與對(duì)照組相比，PERK KO腫瘤中的DC具有更高的IFN-b1-EYFP表達(dá)(圖7A)。在DC中，與cDC1或cDC2相比，來(lái)自PERK KO B16腫瘤的MoDCs表現(xiàn)出更高的IFN-b1-EYFP表達(dá)(圖7B)。此外，來(lái)自患Scramble和PERK KO腫瘤小鼠的脾臟MoDCs未顯著表達(dá)IFN-b1水平(圖7C)，這表明IFN-b1誘導(dǎo)優(yōu)先發(fā)生于腫瘤內(nèi)MoDCs。接下來(lái)，作者確定了暴露于PERK KO腫瘤釋放的ICD介質(zhì)是否能刺激DC產(chǎn)生IFN-b1。與Thaps外植體培養(yǎng)的DC或溶劑處理的Scramble對(duì)照培養(yǎng)的DC相比，暴露于Thaps預(yù)處理的PERK KO B16細(xì)胞的上清液中來(lái)自脾臟或來(lái)源于骨髓的DC的IFN-b1-EYFP表達(dá)較高(圖7D)。為了評(píng)估ICD驅(qū)動(dòng)因子在IFN-b1誘導(dǎo)中的具體作用，作者中和了與DNA、HMGB1或ATP相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)。值得注意的是，在暴露于ER應(yīng)激的PERK KO腫瘤的上清液的DC中，使用ATP應(yīng)答性P2X嘌呤受體(P2XRs)、伊文藍(lán)(EvB)或磷酸吡啶-6-偶氮苯基- 20,40 -二磺酸的拮抗劑以及抗HMGB1治療可損害IFN-b1-EYFP的誘導(dǎo)(圖7E)。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK敲除的腫瘤釋放ICD相關(guān)的ATP和HMGB1，從而觸發(fā)IFN-b1在MoDCs中的表達(dá)。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證在PERK敲除的腫瘤中，cMoPs 向MoDCs的分化是由I型IFN連接的信號(hào)調(diào)節(jié)，研究人員聚焦于STAT1，它被IFNAR1信號(hào)激活并影響DC發(fā)育。PERK KO b16腫瘤的cMoPs中磷酸化STAT1水平升高，這也依賴(lài)于IFNAR1的表達(dá)(圖7F)。此外，與Scramble對(duì)照相比，來(lái)自PERK KO B16腫瘤的cKit +細(xì)胞的GSEA發(fā)現(xiàn)，受STAT1調(diào)控的基因的mRNA表達(dá)較高。為了測(cè)試激活的STAT1是否促進(jìn)cMoPs 向MoDCs轉(zhuǎn)移，作者用STAT1抑制劑氟達(dá)拉濱處理熒光標(biāo)記的cKit +前體，然后將它們轉(zhuǎn)移到Scramble或PERK KO B16腫瘤中。同樣，將熒光標(biāo)記的cKit +前體從STAT1敲除小鼠轉(zhuǎn)移到腫瘤中，并評(píng)估它們向MoDCs的分化。在PERK KO腫瘤中，STAT1抑制或缺失損害了轉(zhuǎn)移的前體細(xì)胞向MoDCs的分化(圖7G和7H)。這些結(jié)果證實(shí)了IFNAR1信號(hào)通路相關(guān)的STAT1在PERK敲除腫瘤中cMoPs 向MoDCs遷移中的作用。
三．總結(jié)
本文主要研究了癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激的適應(yīng)如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。在黑色素瘤細(xì)胞中，清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)激酶PERK可通過(guò)類(lèi)凋亡介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡激活保護(hù)性T細(xì)胞應(yīng)答，通過(guò)I型IFN-STAT1啟動(dòng)單核系炎癥DCs的擴(kuò)增?？傊@項(xiàng)研究的結(jié)果證明了PERK信號(hào)在腫瘤細(xì)胞逃避保護(hù)性免疫中的關(guān)鍵作用。
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