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關(guān)于癌癥與免疫相關(guān)的生物信息學(xué)套路，大家已經(jīng)耳熟能詳，那么我們接下來(lái)先詳細(xì)全面具體的總結(jié)一下腫瘤組織中的免疫微環(huán)境。
腫瘤組織不是單純的只包含腫瘤細(xì)胞，它是由各種不同類型的細(xì)胞組成的，其中就包含基質(zhì)細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，還有免疫細(xì)胞等，甚至還有與微生物之間的相互作用，這些就構(gòu)成了腫瘤的微環(huán)境。
腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment）是指腫瘤細(xì)胞存在的周圍微環(huán)境，包括周圍的血管、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓源性炎性細(xì)胞、各種信號(hào)分子和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。
腫瘤和周圍環(huán)境密切相關(guān)，不斷進(jìn)行交互作用，腫瘤可以通過(guò)釋放細(xì)胞信號(hào)分子影響其微環(huán)境環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的血管生成和誘導(dǎo)免疫耐受，而微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可影響癌細(xì)胞增長(zhǎng)和發(fā)育。腫瘤微環(huán)境中常見(jiàn)的免疫細(xì)胞特性包含以下三者：
(1)具有細(xì)胞毒殺功能的自然殺手細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量減少；
(2)具有免疫抑制功能的骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cell, MDSC)及調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量增加；
(3)巨噬細(xì)胞及嗜中性球分別由具促發(fā)炎能力的M1及N1表型，轉(zhuǎn)變?yōu)榫咭种泼庖叻磻?yīng)而能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2及N2表型；腫瘤微環(huán)境有助于腫瘤異質(zhì)性的形成。
腫瘤微生物微環(huán)境的作用機(jī)制
許多研究已經(jīng)觀察到腫瘤內(nèi)微生物與腫瘤微環(huán)境之間的相關(guān)性。近年來(lái)的研究表明，腫瘤微生物作用于腫瘤微環(huán)境有多種機(jī)制，包括:
1. 癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞存在細(xì)菌多肽；
2. 細(xì)菌抗原模仿腫瘤抗原；
3. 微生物誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡；
4. 輔助模式識(shí)別受體介導(dǎo)的信號(hào)通路；
5. 微生物衍生的代謝物；
6. 刺激抑制檢查點(diǎn)。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）
檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療是目前最常用的免疫治療方案，已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療，在肺癌治療中更是取得突破性進(jìn)展，成為肺癌綜合治療的新支柱。但由于腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，ICIs單藥在非選擇患者中有效率偏低。手術(shù)、化療、放療、靶向治療等治療手段可與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用，聯(lián)合療法成為目前探索的熱點(diǎn)。
免疫檢查點(diǎn)作為免疫抑制性通路，對(duì)于維持自身免疫耐受和調(diào)節(jié)外周組織免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和范圍至關(guān)重要。但這些通路可被腫瘤“劫持”并持續(xù)激活，抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA4）、程序性細(xì)胞死亡1（programmed death-1, PD-1）及其配體（PD-L1）是目前應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)，pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab在內(nèi)的PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑ipilimumab已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于多種腫瘤的臨床治療，但由于腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的總體有效率較低。手術(shù)、化療、放療、靶向治療等治療手段可與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，腫瘤聯(lián)合治療策略也是腫瘤治療的未來(lái)方向。
腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤常規(guī)治療效應(yīng)中的作用
由惡變的腫瘤細(xì)胞發(fā)展成為臨床可見(jiàn)腫瘤的過(guò)程，實(shí)際上是腫瘤細(xì)胞與機(jī)體相互作用的過(guò)程。在這一過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞必須克服機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其的識(shí)別和殺傷，逐步建立起強(qiáng)大的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)還需要能為其提供充足營(yíng)養(yǎng)和適合其快速生長(zhǎng)的腫瘤微環(huán)境。腫瘤生物學(xué)家傾向于把腫瘤組織看作一個(gè)特殊的器官。在腫瘤組織中，惡性腫瘤細(xì)胞除了被脈管系統(tǒng)纏繞外，還被成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞等腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，以及包括各種功能性分子在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)所包圍。腫瘤微環(huán)境是動(dòng)態(tài)的，隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療干預(yù)而發(fā)生變化，同時(shí)具有顯著的異質(zhì)性。
腫瘤治療傳統(tǒng)上著眼于腫瘤細(xì)胞本身，在進(jìn)行腫瘤手術(shù)切除、化療、放療以及靶向治療和免疫治療時(shí)，都是瞄準(zhǔn)快速增殖的惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊和殺傷，而對(duì)機(jī)體內(nèi)在的抗腫瘤免疫反應(yīng)在腫瘤治療效應(yīng)中的作用缺乏認(rèn)識(shí)，同時(shí)還忽略了這些治療對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響，尤其是這種影響對(duì)于腫瘤治療效應(yīng)和腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的意義。近幾年，在腫瘤治療的免疫機(jī)制和對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤治療效應(yīng)中的作用積累了一定的認(rèn)識(shí)和思考，本文將對(duì)此進(jìn)行梳理和總結(jié)，希望能為有效提高抗腫瘤的治療效應(yīng)、發(fā)展新的腫瘤治療策略提供有益的思路和參考。
腫瘤免疫抑制微環(huán)境的建立
機(jī)體的免疫監(jiān)視機(jī)制能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，有效地清除或者控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，維持機(jī)體長(zhǎng)期處于無(wú)瘤狀態(tài)，但是，還是有相當(dāng)數(shù)量免疫系統(tǒng)健康的個(gè)體發(fā)生了惡性生長(zhǎng)的腫瘤。大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用過(guò)程中，除了通過(guò)不斷發(fā)生突變，產(chǎn)生新的腫瘤細(xì)胞變種來(lái)逃避機(jī)體免疫的攻擊外，還會(huì)獲得對(duì)免疫監(jiān)視的抗性，甚至是 對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制能力，從而不受限制 地快速擴(kuò)增，以至最終發(fā)生臨床可見(jiàn)的腫瘤。大量 臨床證據(jù)顯示: 臨床腫瘤組織處于免疫抑制環(huán)境，浸潤(rùn)的免疫效應(yīng)細(xì)胞表現(xiàn)為不同程度的免疫功能低 下，甚至是嚴(yán)重缺陷。大量研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞 幾乎可以利用免疫系統(tǒng)自身的所有負(fù)調(diào)控機(jī)制，建立起腫瘤微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。概括起來(lái)主要包括以下幾種途徑:
1. 下調(diào)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì) 胞的識(shí)別能力。腫瘤細(xì)胞下調(diào)腫瘤抗原和MHC I類分子的表達(dá)，缺失抗原提呈途徑組成成分( TAP1、LMP2和LMP7) 的表達(dá)，從而降低CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞 的識(shí)別; 脫落 NKG2D 配體在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，減少和阻斷 NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。
2. 高表達(dá)免疫抑制分子。高表達(dá)抑制性共刺激分子B7-H1( PD-L1) 等，與T細(xì)胞上的抑制性受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的反應(yīng)和功能，導(dǎo)致T細(xì)胞耐受或功能衰竭; 還有一些腫瘤細(xì)胞表面 Fas 表達(dá)水平低下，卻高表達(dá)FasL，并與免疫細(xì)胞表面的 Fas 結(jié)合，激活免疫細(xì)胞的凋亡信號(hào)途徑，從而損傷機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)。
3. 分泌多種免疫抑制分子，如分泌 TGF-β、IL-10、IDO、VEGF，通過(guò)直接或間接的方 式，抑制腫瘤抗原提呈，以及T細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)功能; 表達(dá)可溶性 TNF 結(jié)合蛋白，阻斷TNF對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
4. 誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞分化、增殖以及向腫瘤部位聚集，主要包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞( regulatory T cell，Treg) 、MDSC 以及 M2 型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 ( tumor associated macrophage，TAM) 等。已知 Treg 通過(guò)多種直接或間接的機(jī)制抑制T細(xì)胞的反應(yīng)和功能，對(duì)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)( homeostasis) 具有非常重要的作用，刪除小鼠體內(nèi)Treg會(huì)引起自身免疫病。針對(duì)各種腫瘤的大量研究 顯示，腫瘤患者的外周血、腫瘤組織以及引流淋巴結(jié)中 Treg 細(xì)胞的數(shù)量和比例均有不同程度上升，以腫瘤組織最為顯著，而且Treg數(shù)量和功能與腫瘤患者的病程和預(yù)后相關(guān)。在正常人，MDSC 只占外 周血單個(gè)核細(xì)胞的1% ，而在腫瘤患者體內(nèi)則增加 4 ～ 10倍，隨著腫瘤的發(fā)展會(huì)大量聚集在腫瘤部位。MDSC 既可抑制NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，也可抑制CD4 + 和CD8 + T細(xì)胞的反應(yīng)和功能。TAM是腫瘤組織浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的主要成分，主要表型為M2型，具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成和免疫抑制的作用。
研究人員比較關(guān)注的是免疫細(xì)胞在這微環(huán)境中的作用。免疫細(xì)胞又包括很多種，如 B 細(xì)胞，T 細(xì)胞等。不同的免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮不同的作用，而不同腫瘤的免疫細(xì)胞組成也各有特點(diǎn)。是癌癥研究中的一個(gè)熱門方向，
細(xì)胞殺傷T細(xì)胞通常可以識(shí)別癌細(xì)胞或被病原體感染的細(xì)胞，正因如此，研究人員才能夠活到成年。但是，整日召喚過(guò)度活躍的免疫細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞或是感染部位，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰竭疲憊，以至于它們無(wú)法再被分配到“入侵者”身邊。
幸運(yùn)的是，癌癥專家們已經(jīng)在研發(fā)有效的免疫治療手段，來(lái)對(duì)抗免疫細(xì)胞衰竭，使免疫細(xì)胞重新激發(fā)活性消滅病人腫瘤。
那么什么是T細(xì)胞衰竭呢？
由于長(zhǎng)期暴露于持續(xù)性抗原或慢性炎癥，疲憊的T細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征也開(kāi)始缺失。不過(guò)這種耗竭是可以逆轉(zhuǎn)的，至少部分逆轉(zhuǎn)，主要是通過(guò)阻止PD-1之類的抑制性通路。
T 細(xì)胞耗竭概念急性感染和疫苗接種后，初始T細(xì)胞被抗原、共刺激和炎癥激活，以指數(shù)方式增殖向效應(yīng) T 細(xì)胞（effector T cell）和記憶 T 細(xì)胞（memory T cell）分化。慢性感染和癌癥病人，由于長(zhǎng)期暴露于持續(xù)性抗原和炎癥，T 細(xì)胞受到持續(xù)刺激，精疲力竭的 T 細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞特征也開(kāi)始缺失，稱為 T 細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）。耗竭 T 細(xì)胞在功能上有別于效應(yīng) T 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞，其特點(diǎn)是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體（IRS）表達(dá)增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。T 細(xì)胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。
1. T 細(xì)胞耗竭特征：
效應(yīng)功能累進(jìn)式喪失
細(xì)胞因子產(chǎn)生缺陷，早期：IL-2和TNF產(chǎn)生缺陷。衰竭期：IFN-γ產(chǎn)生缺陷?？赡鼙Ａ舢a(chǎn)生趨化因子的能力，包括MIP-1α，MIP-1β，和RANTES等。一般來(lái)說(shuō)，耗竭 T 細(xì)胞效應(yīng)功能喪失因疾病而異，與病原體負(fù)荷、病原體復(fù)制模式和位置、抗原表達(dá)以及炎癥環(huán)境等有關(guān)。
對(duì)穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子的反應(yīng)性改變
記憶 T 細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵特性：通過(guò)細(xì)胞因子IL-7和IL-15，以不依賴抗原的方式，維持細(xì)胞的功能及穩(wěn)態(tài)自我更新。
在慢性感染過(guò)程中，病毒特異性的耗竭 T 細(xì)胞，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號(hào)通路的缺陷，無(wú)法通過(guò)IL-7和IL-15介導(dǎo)穩(wěn)態(tài)自我更新。
耗竭 T 細(xì)胞增殖是通過(guò)持續(xù)的抗原信號(hào)來(lái)維持的。但耗竭 T 細(xì)胞會(huì)失去對(duì)額外增殖信號(hào)的反應(yīng)能力，并且對(duì)未來(lái)的相同抗原刺激沒(méi)有反應(yīng)，導(dǎo)致記憶穩(wěn)態(tài)的喪失，也是人類耗竭 T 細(xì)胞的一個(gè)特征。
持續(xù)表達(dá)抑制性受體
耗竭 T 細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵特征是多IRS的增加和持續(xù)表達(dá)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以部分地逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭。
近些年，越來(lái)越多的抑制性受體被發(fā)現(xiàn)，見(jiàn)下表：
抑制性受體，在效應(yīng)T細(xì)胞中有短暫表達(dá)，以確保在其發(fā)揮完作用后，功能被抑制，維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫性疾病。
在許多慢性感染和癌癥中，多個(gè)IRS的共同表達(dá)是耗竭 T 細(xì)胞的共同特征，因而聯(lián)合靶向是目前治療癌癥的主要臨床治療策略。
代謝改變
代謝可塑性是淋巴細(xì)胞的一個(gè)主要特征，隨激活和環(huán)境而變化。急性感染期間，CD8+T 細(xì)胞線粒體氧化磷酸化從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化到糖酵解，以滿足活化的效應(yīng) T 細(xì)胞所需的能量。
耗竭 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄圖譜顯示代謝失調(diào)。在體外，PD-1交聯(lián)減弱PI3K、Akt和mTOR信號(hào)，直接影響代謝途徑，包括抑制糖酵解。在體內(nèi)，發(fā)育中的耗竭 T 細(xì)胞表現(xiàn)出代謝紊亂，包括抑制細(xì)胞呼吸、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調(diào)。
PD-1阻斷可以恢復(fù)合成代謝，增強(qiáng)葡萄糖攝取，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的增加。
細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)改變
與效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞相比，耗竭 T 細(xì)胞現(xiàn)在被認(rèn)為有一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序?；虮磉_(dá)的變化包括編碼IRS，轉(zhuǎn)錄因子，控制TCR信號(hào)通路、共刺激和細(xì)胞因子信號(hào)以及細(xì)胞代謝。
2. T 細(xì)胞耗竭的相關(guān)調(diào)節(jié)因素
慢性感染或癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征是 T 細(xì)胞持續(xù)接觸抗原，高抗原負(fù)載和長(zhǎng)時(shí)間的抗原暴露都會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的 T 細(xì)胞衰竭。
促T細(xì)胞衰竭的可溶性介質(zhì) 促進(jìn)T細(xì)胞耗竭的細(xì)胞因子IL-10I。L-10是一種STAT3誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，常與減弱T細(xì)胞活化有關(guān)。阻斷IL-10可預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭。多種免疫細(xì)胞類型，包括樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和非調(diào)節(jié)性CD4+T 細(xì)胞都能產(chǎn)生IL-10。IL-10的作用可能通過(guò)STAT3直接作用于 T 細(xì)胞，通過(guò)APC的調(diào)節(jié)間接作用于T細(xì)胞，或兩者兼有。使用IL-10中和抗體結(jié)合治療疫苗，可增強(qiáng)CD8+T
和CD4+T 細(xì)胞的應(yīng)答，減少病毒載量。癌癥免疫治療領(lǐng)域，也在研究類似的方法
TGF-β
TGF-β通過(guò)激活下游SMAD轉(zhuǎn)錄,減弱或抑制免疫細(xì)胞活化。在急性感染過(guò)程中，TGF-β作為效應(yīng)功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子,通過(guò)抑制T-bet上調(diào)促凋亡因子Bim。在慢性病毒感染期間，TGF-β的表達(dá)和/或下游SMAD2激活是Tex細(xì)胞的特征。
IL-2
IL-2是 T 細(xì)胞存活和活化所必需的關(guān)鍵細(xì)胞因子，增強(qiáng)感染和腫瘤免疫應(yīng)答。用IL-2來(lái)重振耗竭 T 細(xì)胞的治療效果喜憂參半。與PD-1通路阻斷相結(jié)合，IL-2在慢性LCMV感染中具有明顯的協(xié)同作用，為腫瘤免疫治療提供了一種有吸引力的策略。
然而，在持續(xù)感染期間，IL-2也能引起抑制性T細(xì)胞（Tregs）的擴(kuò)張；在HIV感染的情況下，IL-2治療增加了CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量，但對(duì)CD8T細(xì)胞和病毒復(fù)制的影響不大。然而，增加IL-2對(duì)耗竭 T 細(xì)胞的影響，同時(shí)最小化對(duì)Tregs的影響的新策略，在調(diào)節(jié)慢性感染和癌癥的衰竭方面具有相當(dāng)大的價(jià)值。
IL-21
IL-21是另一種與IL-2相似的γ鏈細(xì)胞因子。缺乏IL-21R信號(hào)的情況下，CD8+T 細(xì)胞無(wú)法控制慢性病毒感染，提示IL-21在維持CD8+T 細(xì)胞應(yīng)答和/或拮抗衰竭中起一定作用。
IL-21主要由濾泡輔助CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生，直接促進(jìn)BATF的表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子參與啟動(dòng)或維持抗病毒CD8+T細(xì)胞功能。在慢性感染期間，IL-21可能維持CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)，至少部分拮抗衰竭。
有復(fù)雜作用的細(xì)胞因子1型IFN1型
IFN（IFN-α/β）是典型的具有雙重作用細(xì)胞因子。IFN-α/β是關(guān)鍵的促炎性細(xì)胞因子，其可通過(guò)直接誘導(dǎo)抗病毒活性和激活先天免疫。但是在慢性感染和腫瘤中IFN-α/β可以誘導(dǎo)上調(diào)IL-10、IDO、PD-L1和 T 細(xì)胞應(yīng)答的其它陰性調(diào)節(jié)因子表達(dá)。IFN-b/s也可通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)的 T 細(xì)胞死亡，促進(jìn)活化 T 細(xì)胞的消耗。
T細(xì)胞耗竭的非細(xì)胞因子因素
除了細(xì)胞因子外，其他可溶性介質(zhì)也與 T 細(xì)胞衰竭有關(guān)。
前列腺素E2（PGE-2）是由花生四烯酸合成的一種脂質(zhì)，兼具促炎分子和免疫抑制劑的雙重作用，可限制免疫應(yīng)答。
PGE-2在體外抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的存活和功能，在慢性LCMV感染中阻斷PGE-2與PD-1通路阻斷協(xié)同作用。在細(xì)胞外ATP/ADP水解釋放腺苷時(shí)，腺苷也可作為免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，腺苷可通過(guò)A2AR和其他腺苷受體來(lái)抑制 T 細(xì)胞功能，并導(dǎo)致耗竭。
免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞
傳統(tǒng)的CD4+T細(xì)胞一定程度上拮抗CD8+T細(xì)胞衰竭。CD4+T細(xì)胞的丟失，慢性LCMV感染或者HIV感染導(dǎo)致更嚴(yán)重的細(xì)胞衰竭，在慢性LCMV感染的情況下，出現(xiàn)終身病毒血癥和不受控制的感染。CD4+Treg具有抑制效應(yīng) T 細(xì)胞活化和增殖的免疫抑制性質(zhì)。在急性和早期的慢性感染期間。Treg產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和TGF-β，Treg數(shù)量增加HCV感染以及癌癥進(jìn)展。其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞例如已耗盡的APC、髓細(xì)胞衍生的抑制細(xì)胞、CD8+Treg、以及NK細(xì)胞可促進(jìn) T 細(xì)胞耗竭
3. T細(xì)胞耗竭的免疫療法
耗竭 T 細(xì)胞表達(dá)抑制性受體，免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷這些信號(hào)，已經(jīng)證實(shí)其良好的抗腫瘤作用，逆轉(zhuǎn)耗竭 T 細(xì)胞，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL）功能。
聯(lián)合免疫療法
在慢性感染和癌癥的背景下，多個(gè)抑制性受體（IRS）在耗竭 T 細(xì)胞上共同表達(dá)，提示多個(gè)IRS協(xié)同負(fù)性調(diào)節(jié)耗竭 T 細(xì)胞。
在慢性LCMV中，共阻斷LAG-3和PD-1通路，表現(xiàn)出 T 細(xì)胞衰竭的強(qiáng)勁和協(xié)同逆轉(zhuǎn)，在腫瘤系統(tǒng)和其他感染模型中也有類似的結(jié)果。
靶向IRS和共刺激受體，加入細(xì)胞因子或細(xì)胞因子阻斷 IR 阻斷劑，以及檢查點(diǎn)阻斷與放射、化療和靶向治療等更傳統(tǒng)的癌癥治療相結(jié)合，顯示出許多潛在的有益的細(xì)胞效應(yīng)。將PD-1阻斷與基于細(xì)胞的免疫治療（如CAR-T細(xì)胞）相結(jié)合，可以提高逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭效應(yīng)。
自身免疫疾病的耗竭T細(xì)胞
自身免疫疾病中 T 細(xì)胞顯示耗竭 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征。由自身抗原長(zhǎng)期刺激的自身反應(yīng)T細(xì)胞可能表現(xiàn)出衰竭的特征。針對(duì)耗竭 T 細(xì)胞的進(jìn)一步研究，可能對(duì)于自身免疫性疾病的治療，帶來(lái)新的策略。
PD-1是CD28超家族成員的免疫抑制分子。PD-1主要表達(dá)于激活的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、B細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞，由T細(xì)胞受體或B細(xì)胞受體信號(hào)通路誘導(dǎo)，并在腫瘤壞死因子刺激下增強(qiáng)。其主要配體為PD-L1、PD-L2。其中，PD-L1廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多個(gè)組織中，可在促炎性細(xì)胞因子激活下進(jìn)一步上調(diào)。在機(jī)體正常情況下，PD-1/PD-L1通路發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合時(shí)，可傳遞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或?qū)е旅庖邿o(wú)能，使腫瘤細(xì)胞得以逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷。同時(shí)，PD-1/PD-L1通路激活還可改變T細(xì)胞分化，使效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell, Teff）及記憶T細(xì)胞（memory T cells, Tm）分化受損，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg）和衰竭T細(xì)胞（exhaustion T cells, Tex）分化上調(diào)，從而顯著地抑制T細(xì)胞免疫效應(yīng)。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合被阻斷時(shí)，負(fù)性調(diào)控信號(hào)亦被阻斷，T細(xì)胞可恢復(fù)其活性，重新獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。
PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同于傳統(tǒng)腫瘤治療手段，而是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。目前已在多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性疾病中彰顯出卓越的療效，其最大優(yōu)勢(shì)是產(chǎn)生持久應(yīng)答、帶來(lái)長(zhǎng)期生存。在肺癌領(lǐng)域中，針對(duì)PD1/PD-L1靶點(diǎn)的藥物主要有5種，包括抗PD-1單抗（Nivolumab、Pembrolizumab）、抗PD-L1單抗（Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）。隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，PD-1/PD-L1抑制劑在挑戰(zhàn)與機(jī)遇中砥礪前行，多種免疫藥物的問(wèn)世及大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新為肺癌的精準(zhǔn)化治療帶來(lái)更多的選擇和希望。
4. PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC中的應(yīng)用
非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%-85%，大約有30%-40%患者就診時(shí)已進(jìn)入Ⅲ期/Ⅳ期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，在現(xiàn)有的治療方案基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效和延長(zhǎng)生存期一直是肺癌治療前進(jìn)的方向。
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文章小結(jié)：
腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞暴露于持續(xù)的抗原刺激下，導(dǎo)致一種被稱為衰竭的功能失調(diào)狀態(tài)。盡管T細(xì)胞耗竭可以限制免疫反應(yīng)造成的損傷，但效應(yīng)因子功能減弱，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞在晚期無(wú)法控制腫瘤的進(jìn)展。該路徑是一個(gè)從激活到祖細(xì)胞衰竭再到最終衰竭的動(dòng)態(tài)過(guò)程，具有不同的特性。隨著增強(qiáng)T細(xì)胞功能的免疫治療技術(shù)的迅速發(fā)展，新的研究正在深入探討T細(xì)胞衰竭過(guò)程中動(dòng)態(tài)分化的機(jī)制，并尋找特異性的生物標(biāo)志物。此外，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在臨床實(shí)踐中取得了巨大的成功，但大多數(shù)患者對(duì)ICIs的療效仍然有限。前體耗盡的T細(xì)胞的擴(kuò)張和分化解釋了ICIs的成功，而前體T細(xì)胞池的耗盡和最終耗盡的T細(xì)胞的短暫效應(yīng)功能解釋了在腫瘤負(fù)擔(dān)過(guò)高的情況下免疫單藥治療的失敗。因此，在減少腫瘤負(fù)擔(dān)或擴(kuò)大T細(xì)胞祖細(xì)胞池的基礎(chǔ)上，迫切需要采用聯(lián)合治療策略。
