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IF35+|學(xué)到就是賺到！用別人的數(shù)據(jù)發(fā)自己的文章！
Meta分析已經(jīng)爛大街了？生信數(shù)據(jù)挖掘也快淪陷了？?君不見，現(xiàn)在想發(fā)篇高分文章有多難！不過(guò)好在啊，小編這段時(shí)間又get了新技能：全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）和孟德爾隨機(jī)化分析（MR），小編無(wú)處安放的愛學(xué)習(xí)的心又躁動(dòng)起來(lái)了呢！這不，馬上就向大家來(lái)分享了！今天和大家一起學(xué)習(xí)的這篇文章發(fā)表在Nature Genetics（IF：35.209）雜志上，題目為“Genome-wide meta-analysis identifies 93 risk loci and enables risk prediction equivalent to monogenic forms of venous thromboembolism”。這可是GWAS +孟德爾隨機(jī)化+Meta分析的王炸組合??！
正文開始前，先簡(jiǎn)單價(jià)紹2個(gè)專業(yè)名詞：
GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（Genome-wide association studies），是對(duì)多個(gè)個(gè)體在全基因組范圍的遺傳變異多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，獲得基因型，進(jìn)而將基因型與可觀測(cè)的性狀，即表型，進(jìn)行群體水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)量或顯著性 p 值篩選出最有可能影響該性狀的遺傳變異，挖掘與性狀變異相關(guān)的基因。
MR：孟德爾隨機(jī)化（Mendelian randomization），一種近年來(lái)主要應(yīng)用于流行病學(xué)病因推斷上的一種數(shù)據(jù)分析方式，實(shí)際上就是評(píng)估暴露（exposure）和結(jié)局（outcome）之間是否存在反向因果關(guān)系，也即結(jié)局是否能導(dǎo)致暴露的發(fā)生。
背景介紹
靜脈血栓栓塞癥（VTE）是一種包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)在內(nèi)的疾病，是全世界心血管疾病死亡的第三大原因，僅次于心肌梗死和中風(fēng)。雙生子研究預(yù)測(cè)VTE的遺傳力約為50%，表明很大一部分VTE風(fēng)險(xiǎn)是由遺傳驅(qū)動(dòng)的。F5、F2、PROC、PROS和SERPINC1等基因突變可導(dǎo)致遺傳性血栓形成。大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。最大的GWAS包括26066例病例和624053例對(duì)照，確定了22個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，共產(chǎn)生33個(gè)已知VTE位點(diǎn)。盡管在過(guò)去的20年里，靜脈血栓栓塞的預(yù)防、診斷和管理取得了重要進(jìn)展，但靜脈血栓栓塞的發(fā)病率和靜脈血栓栓塞相關(guān)的死亡率在過(guò)去的10年里并沒有下降。因此，需要更好的策略來(lái)識(shí)別高危人群。
在本項(xiàng)研究中，作者對(duì)6個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了GWAS薈萃分析，包括81190例病例和1419671例健康對(duì)照，首先檢測(cè)了VTE的新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，然后開發(fā)了VTE的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS），并驗(yàn)證了PRS在識(shí)別高危個(gè)體方面的臨床效果。
數(shù)據(jù)來(lái)源
6個(gè)隊(duì)列：①哥本哈根醫(yī)院心血管疾病生物樣本庫(kù)（CHB-CVDC）和丹麥獻(xiàn)血者研究隊(duì)列（DBDS），簡(jiǎn)稱CHB-CVDC/DBDS；②deCODE；③Intermountain Healthcare隊(duì)列；④英國(guó)生物樣本庫(kù)（UKB）；⑤FinnGen隊(duì)列；⑥百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃(MVP)
總計(jì)納入81190例VTE樣本和1419671名歐州血統(tǒng)的健康對(duì)照樣本。
結(jié)果分析
1.全基因組關(guān)聯(lián)結(jié)果
作者進(jìn)行了GWAS薈萃分析，共納入81190例VTE樣本和1419671例歐洲血統(tǒng)的對(duì)照樣本，確定了93個(gè)符合傳統(tǒng)全基因組意義的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（P<5×10?8），其中62個(gè)被認(rèn)為是新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（即與先前報(bào)道的VTE位點(diǎn)不重疊）（圖1a、表1）。62個(gè)位點(diǎn)更是超過(guò)了更嚴(yán)格的顯著性閾值 (P<1?×?10-9)，其中33個(gè)以前未報(bào)道。大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)等位基因具有適度的效應(yīng)量(中位數(shù)比值比（OR）=1.05（四分位數(shù)范圍（IQR）= 0.03）；5個(gè)先導(dǎo)變異的OR > 1.3，包括SERPINC1（rs2227624）和P2RX3（rs185432795）的新變異?；蚪M膨脹系數(shù)（λGC）為1.32，連鎖不平衡分?jǐn)?shù)回歸（LDSC）截距為1.05。這表明大多數(shù)的膨脹是由于VTE的多基因性引起的。
作者調(diào)查了潛在表型DVT和PE的效應(yīng)估計(jì)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)所有變異的效應(yīng)估計(jì)都具有方向一致性。為了給先前報(bào)道的VTE變異提供額外的證據(jù)支持，作者定義了一個(gè)不重疊的樣本（即沒有UKB和MVP），其中包括48538例病例和825617例對(duì)照。在迄今為止最大的VTE GWAS報(bào)道的36個(gè)新變異中，有21個(gè)在本研究中達(dá)到了全基因組意義，14個(gè)具有名義上的意義（P< 0.05），1個(gè)不存在相關(guān)性（rs563259534，P = 0.163）。
(a). VTE風(fēng)險(xiǎn)等位基因與頻率之間的關(guān)系。對(duì)≥1.3的變異進(jìn)行注釋，灰色代表已知風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，紅色代表新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（由于SERPINC1和P2RX3位點(diǎn)具有相似的風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率和效應(yīng)，用同一個(gè)點(diǎn)表示。(b).93個(gè)VTE風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)先導(dǎo)變異的DVT（x軸）和PE（y軸）效應(yīng)圖。數(shù)據(jù)來(lái)源于deCODE、UKB、FinnGen和CHB-CVDC/DBDS生物樣本庫(kù)。(c).93個(gè)VTE風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的先導(dǎo)變異與24個(gè)選定的血液性狀之間的相關(guān)性熱圖。對(duì)24個(gè)性狀和93個(gè)先導(dǎo)變異進(jìn)行Bonferroni校正后，顯著性差異數(shù)據(jù)用星號(hào)(*)標(biāo)。
2.候選基因的優(yōu)先級(jí)化
盡管GWAS的發(fā)現(xiàn)將性狀與基因組區(qū)域聯(lián)系起來(lái)，但將它們與特定的基因聯(lián)系起來(lái)就不那么簡(jiǎn)單了。作者使用4種不同的方法對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)1 Mb內(nèi)的基因進(jìn)行優(yōu)先排序：
(1)一種基于相似性基因的方法(PoPS)。
(2)利用GTEx v8(全血、肺、肝、脛動(dòng)脈和脾臟)和deCODE(全血)兩個(gè)數(shù)據(jù)集的表達(dá)數(shù)量性狀基因座(eQTL)數(shù)據(jù)，探究對(duì)基因表達(dá)的影響。
(3)利用deCODE數(shù)據(jù)庫(kù)的蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)分析(pQTL)數(shù)據(jù)，探究對(duì)血漿蛋白水平的影響。
(4)編碼變異的鑒定。
通過(guò)PoPS方法，作者對(duì)115個(gè)具有PoPS z>1的基因進(jìn)行了優(yōu)先級(jí)排序；使用eQTL數(shù)據(jù)，在41個(gè)位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了共定位的證據(jù)(后視概率> 0.75)；使用pQTL數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了15個(gè)基因具有顯著的順式關(guān)聯(lián)；最后，通過(guò)研究先導(dǎo)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）和高連鎖不平衡（LD）（r 2 > 0.8）的預(yù)測(cè)結(jié)果，確定了20個(gè)錯(cuò)義變異，包括8個(gè)是先導(dǎo)變異(F5、SERPINC1、TRIM58、CPS1、SERPINA1、ABCA6、NPC1和GP6)；通過(guò)整合這些證據(jù)，作者確定了26個(gè)候選基因，這些候選基因都至少有兩組證據(jù)支持(圖2)。
許多被優(yōu)先排序的基因都是成熟的VTE基因（例如，F(xiàn)5、F2、PROC和PROS1）。作者從基因優(yōu)先級(jí)分析中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)突出的基因位點(diǎn)。一個(gè)是rs56324901，位于木糖苷木糖基轉(zhuǎn)移酶 1（XXYLT1）下游756個(gè)堿基對(duì)，是多個(gè)組織（全血、脛骨動(dòng)脈、肺和脾）中XXYLT1的顯著eQTL，且該等位基因與XXYLT1的cis-pQTL（rs3796159，r2=0.90）密切相關(guān)。XXYLT1編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶負(fù)責(zé)延伸凝血因子VII和IX上的o-鏈聚糖。另一個(gè)位點(diǎn)是MAP1A下游224 kb的rs139974673，是PoPS方法中得分最高的基因之一。此外，作者在MAP1A中鑒定了一個(gè)錯(cuò)義變異(rs55707100，p.Pro2349Leu，r2= 0.95)，與rs139974673處于高LD。MAP1A參與微管組裝，這是血細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵過(guò)程。
為了深入了解VTE所涉及的生物學(xué)機(jī)制，作者使用MAGMA軟件進(jìn)行了基因集富集分析。與預(yù)期一致，分析結(jié)果強(qiáng)調(diào)了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血小板功能是主要途徑。
基于至少兩種證據(jù)映射到候選基因的全基因組顯著位點(diǎn)，即:PoPS，基因表達(dá)水平(eQTL)，血漿蛋白水平(pQTL)和蛋白質(zhì)編碼功能(Coding)。第一列該基因是否與PoPS z> 1相關(guān)；第二列顯示先導(dǎo)變異和eQTL變異之間是否存在共定位(后驗(yàn)概率> 0.75)；第三列顯示先導(dǎo)變異或高LD變異(r2> 0.8)是否與血漿蛋白水平相關(guān)；第四列顯示先導(dǎo)變異或高LD變異(r2>0.8)是否為蛋白編碼。
3.與血細(xì)胞特征和凝血因子的關(guān)系
為了進(jìn)一步了解導(dǎo)致疾病的潛在機(jī)制，作者測(cè)試了先導(dǎo)變異與24個(gè)預(yù)先定義的血液性狀之間的關(guān)聯(lián)，這些性狀包括從GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(n≤870000)確定的血細(xì)胞性狀和從蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)(n~36000)確定的凝血因子(圖1c)。如圖1c所示，作者發(fā)現(xiàn)大多數(shù)VTE變異與血細(xì)胞特征相關(guān)(P < 2.2 × 10?5) (n = 61 / 93)，相關(guān)性最高的是血小板計(jì)數(shù)(n=39 / 93)，其次是白細(xì)胞計(jì)數(shù)(n = 32 / 93)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(n = 31 / 93)和平均血小板體積(n = 28 / 93)。在相對(duì)較小的數(shù)據(jù)集中，作者發(fā)現(xiàn)有19個(gè)變異與至少一種凝血因子性狀相關(guān)。9個(gè)變異同時(shí)與血細(xì)胞性狀和凝血因子相關(guān)，而19個(gè)變異中只有4個(gè)(SCARA5的rs10087301, SERPINC1的rs2227624, F11的rs2289252和KNG1的rs5030062)只與凝血因子相關(guān)。這些結(jié)果表明，血細(xì)胞特征是VTE生物學(xué)的核心。
4.VTE和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的遺傳結(jié)構(gòu)
盡管靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈粥樣硬化疾病代表了不同血管床的特征，但最近的一項(xiàng)研究表明，它們具有共同的遺傳結(jié)構(gòu)。在這里，作者調(diào)查了VTE和源于不同動(dòng)脈床的三種動(dòng)脈粥樣硬化疾病之間的遺傳重疊程度，即冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、大動(dòng)脈中風(fēng)(LAS)和周圍血管疾病(PAD)。與研究結(jié)果一致，VTE與PAD的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)(rg = 0.358, P=3.8 × 10?17)，其次是LAS (rg = 0.258, P = 0.002)和CAD (rg = 0.187, P = 5.5 × 10?9)。接下來(lái)，作者使用MiXeR(方法)應(yīng)用二元高斯混合模型，研究VTE與CAD、LAS和PAD之間共享遺傳架構(gòu)的比例和方向，發(fā)現(xiàn)約有300種常見變異影響靜脈血栓栓塞。當(dāng)考慮共享變異的數(shù)量占總數(shù)的比例時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)影響VTE的變異也可能影響PAD和CAD(分別為99%和88%)，而不到三分之一的VTE變異(26.7%)也影響LAS。然而，雖然那些同時(shí)影響VTE和PAD的變異在效應(yīng)方向上表現(xiàn)出高水平的一致性（98%），但只有64%的CAD具有方向性一致性。
5.與選定性狀的表型和因果關(guān)系
為了探索VTE和其他性狀之間的遺傳關(guān)系，作者使用VTE的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRSVTE）進(jìn)行了一項(xiàng)全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS）。利用貝葉斯回歸和連續(xù)收縮先驗(yàn)(PRS-CS)的多基因預(yù)測(cè)和衍生樣本(不含UKB)推導(dǎo)出了PRSVTE。衍生樣本包括57467例病例和1006954例對(duì)照，并在UKB中檢測(cè)PRSVTE與49種表型的相關(guān)性，包括惡性腫瘤、心臟代謝、自身免疫和呼吸性狀等(PBonferroni < 0.001)。結(jié)果顯示，PRSVTE與靜脈（即靜脈曲張）和動(dòng)脈（即腹主動(dòng)脈瘤）血管床的血管疾病相關(guān)（圖3a)。此外，PRSVTE與廣泛的免疫相關(guān)特征（如1型糖尿病、風(fēng)濕病、哮喘）、代謝（如2型糖尿病、甲狀腺功能減退）和動(dòng)脈粥樣硬化疾?。ㄈ缧募」Ｋ馈⒅酗L(fēng)）相關(guān)。在數(shù)量性狀中，觀察到對(duì)體重指數(shù)（BMI）的影響最大（圖3b）。其他相關(guān)因素包括：血糖、糖化血紅蛋白、血壓、生活方式因素(吸煙、體育活動(dòng))、腎臟(肌酐)、炎癥(c反應(yīng)蛋白)和血液學(xué)特征(血小板、單核細(xì)胞計(jì)數(shù))。
(a).PRSVTE與二元性狀的相關(guān)性。(b).PRSVTE與數(shù)量性狀的相關(guān)性。顯著相關(guān)性用紅色標(biāo)出(P < 0.001(0.05 / 49個(gè)性狀))。點(diǎn)大小與顯著性水平相對(duì)應(yīng)。
6.PRS和VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)
PRSVTE包括約110萬(wàn)個(gè)SNPs，并在23,723例VTE和412,717例對(duì)照中進(jìn)行了相關(guān)性測(cè)試。作者評(píng)估了新的PRSVTE相對(duì)于先前發(fā)表的PRSs (5-SNP PRS和297-SNP PRS)和本研究中93個(gè)先導(dǎo)SNP（93-SNP PRS）的表型方差解釋(r2)。結(jié)果顯示，PRSVTE解釋了最高比例的表型方差(r2= 4.2%)，與其他3個(gè)PRSs相比具有最高的OR值(1.51)。相比之下，5-SNP PRS僅解釋了2.1%的表型方差，每增加1 s.d的OR值為1.32(圖4a-b)。
以前的PRS研究表明，疾病風(fēng)險(xiǎn)在評(píng)分分布的兩端分布更為明顯。為了探究PRSVTE的臨床意義，作者比較了不同水平的高PRS(>90%、99%和>99.9%)與突變p.R534Q (F5，等位基因頻率約為3%)和G20210A (F2，等位基因頻率約為1.2%)在雜合、純合和復(fù)合雜合子狀態(tài)下的風(fēng)險(xiǎn)(圖4c)。PRSVTE排在前10% 的個(gè)體發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)與p.R534Q雜合子攜帶者和G20210A雜合子攜帶者相似(OR≈2)；與F2變異攜帶者(≈2.1%)相比，F(xiàn)5變異攜帶者處于高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體數(shù)量是其兩倍多(≈4.5%)。純合子F2和F5變異攜帶者或復(fù)合雜合子通常被認(rèn)為是VTE的高風(fēng)險(xiǎn)人群，建議在高危期(如懷孕)進(jìn)行血栓預(yù)防。作者發(fā)現(xiàn)排在前1%的PRSVTE比G20210A純合子型(OR = 3.31)和復(fù)合雜合子型(OR = 3.94)具有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)(OR = 6.17)。作者還發(fā)現(xiàn)排在前0.1%的PRSVTE與純合子p.R534Q攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)相似(OR = 7.30)，盡管影響的個(gè)體數(shù)量是后者的兩倍(0.10% vs 0.05%;圖4 c)。
與4個(gè)主成分(PCs)模型相比，調(diào)整10個(gè)或20個(gè)后的結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性變化。為了測(cè)試PRSVTE是否可以用于識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，作者評(píng)估了它的附加預(yù)測(cè)價(jià)值。在比較人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的附加預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，PRSVTE優(yōu)于所有其他風(fēng)險(xiǎn)因素，包括由年齡、性別和PCs組成的基準(zhǔn)模型以及F2和F5變異。F2或F5的變異狀態(tài)僅使曲線下面積(AUC)的預(yù)測(cè)增加了1.0%，而PRSVTE的AUC增加了4.0%(圖4d)。在聯(lián)合分析了所有其他VTE危險(xiǎn)因素后，引入PRSVTE改善了VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，AUC增加2.4%（0.671 vs 0.695）（圖4d）。
(a).表型方差(R2)由四種不同的PRS解釋：5-SNP PRS, 297-SNP PRS, 93-SNP PRS和約110萬(wàn)SNPs位點(diǎn)的PRS（1092045-SNP PRS）(b).在VTE中方差每增加1 s.d 的OR值變化。(c).根據(jù)多基因和單基因攜帶者狀態(tài)評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)。(d).PRS與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床危險(xiǎn)因素相關(guān)的預(yù)測(cè)性能。
7.PRS和風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整
為了評(píng)估PRS與F2和F5風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)之間的相互作用，作者開發(fā)了一種改良的PRS (PRSmod)，其中排除了F2(±10 Mb)和F5(±10 Mb)內(nèi)的變異。盡管PRSmod與未改良的PRS (VTE)相比，效果預(yù)測(cè)能力略有減弱(OR = 1.51 /1 s.d)，但PRSmod與VTE仍密切相關(guān)(OR = 1.45/1s.d)。作者發(fā)現(xiàn)，PRSmod位于前10%且攜帶F2或F5變異的個(gè)體(10年VTE風(fēng)險(xiǎn)分別為5.5%和6.0%)，比PRSmod低于10%的F2或F5變異攜帶者((10年VTE風(fēng)險(xiǎn)分別為2.9和3.6%))的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了兩倍(圖5a,b)。作者還發(fā)現(xiàn)，PRSmod位于后10%且同時(shí)攜帶F2或F5變異的個(gè)體，其VTE風(fēng)險(xiǎn)與人群平均水平相似或更低(圖5a,b)。
近年來(lái)，VTE的預(yù)防已經(jīng)從以醫(yī)院為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)因素?cái)U(kuò)展到保持心臟健康的生活方式。作者基于運(yùn)動(dòng)、吸煙、飲食和體重的四項(xiàng)生活習(xí)慣，調(diào)查了生活方式與VTE風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)健康的生活方式與VTE的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比= 0.73），而不健康的生活方式增加了VTE的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比= 1.29,95%）。為了探究多基因風(fēng)險(xiǎn)和生活方式因素之間的關(guān)系，根據(jù)性別、年齡和生活方式(吸煙、定期鍛煉和肥胖)將個(gè)體分組。研究發(fā)現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)隨著危險(xiǎn)因素的累積和更高的PRSVTE而增加(圖5c-d)。
(a).10年累積風(fēng)險(xiǎn)曲線顯示無(wú)VTE病史的個(gè)體中PRS和F2 (rs1799963)攜帶者狀態(tài)之間的相互作用。(b).10年累積風(fēng)險(xiǎn)曲線顯示無(wú)VTE的個(gè)體中PRS和F5 (rs6025)攜帶者狀態(tài)之間的相互作用。(c).根據(jù)年齡組、性別(男/女)、肥胖(是/否)、定期運(yùn)動(dòng)(是/否)、吸煙(是/否)和PRS組合，發(fā)生VTE的10年風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)束語(yǔ)
本文中，研究團(tuán)隊(duì)納入來(lái)自6個(gè)隊(duì)列的81190例VTE病例和1419671例健康對(duì)照，對(duì)VTE進(jìn)行了大規(guī)模GWAS meta分析，從而確定了93個(gè)VTE風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，其中包含62個(gè)先前未報(bào)道過(guò)的新位點(diǎn)?；谶@些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)VTE的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRSVTE），有助于區(qū)分低危和高危VTE患者。此外，研究人員以孟德爾隨機(jī)化為主題，分析了腎功能、教育程度、空腹血糖和收縮壓與VTE風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系?？紤]到MR分析的結(jié)果圖表大多在附錄中展示，小編在這里不做過(guò)多贅述，感興趣的同學(xué)自己下載原文去研究吧~
參考文獻(xiàn)：
Ghouse, J., Tragante, V., Ahlberg, G. et al. Genome-wide meta-analysis identifies 93 risk loci and enables risk prediction equivalent to monogenic forms of venous thromboembolism. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01286-7
