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2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian ，以表彰他們在痛覺和觸覺領(lǐng)域研究方面所作出的貢獻。根據(jù)兩位獲獎人的研究成果，Julius發(fā)現(xiàn)的 TRPV1作為一種辣椒素受體，具有獨特性質(zhì)。基于藥物層面的研究，與溫度覺、痛覺有關(guān)的高溫受體TRPV1的發(fā)現(xiàn)，將有助于疾病治療過程對疼痛的緩解，類似于止痛藥。理論上，只要能控制好早期的副作用，找到抑制TRPV1表達的拮抗劑，或許就能降低人體對疼痛的感知，達到緩解疼痛的效果，這也為癌癥疼痛和其他疾病的治療作了鋪墊。
以TRPV1為代表的其它TRP蛋白可能在癌癥中也起到了一定的角色。研究發(fā)現(xiàn)在不少癌癥中，多種TRP蛋白的表達出現(xiàn)了變化，但這與癌癥間的因果關(guān)系尚未得到闡明。如果能利用這些蛋白的表達變化，未來或許舊能用來提早診斷癌癥，或是治療癌癥。
此外，TRPV1也作為TRP大家族的一份子而備受關(guān)注。雖然TRP通道因為其功能多樣性增加了其藥物開發(fā)的難度，但科學(xué)家們也指出，一旦藥物開發(fā)成功，將給全球病患帶來巨大的意義和價值。這將覆蓋慢性疼痛、神經(jīng)疾病、腫瘤、皮膚病、心血管疾病、尿路疾病以及罕見病等廣泛領(lǐng)域。
去年10月的諾獎熱點，這不已經(jīng)有人將8分純生信泛癌研究收入囊中。
瞬時受體電位通道(TRP)由不同的離子通道家族構(gòu)成，對細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。已有新的證據(jù)展示了TRP通道在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。但是還缺乏對TRP基因的跨癌種基因組和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)層面了解。文章描述了33種癌癥（>1萬樣本）TRP基因遺傳和轉(zhuǎn)錄組改變。發(fā)現(xiàn)它們存在普遍的體細胞和CNV變異，特別是TRP基因跨膜區(qū)的突變更傾向于有害突變(p<0.001)。TRP變異與轉(zhuǎn)錄組失調(diào)相關(guān)，發(fā)生TRP突變的患者有更高的缺氧評分、TMB、腫瘤stage、grade和更差的預(yù)后。研究還發(fā)現(xiàn)TRP突變與癌癥相關(guān)通路惑性顯著相關(guān)，它們也可能是靶向治療的潛在marker。研究展示了TRP基因在33種癌癥中的基因組和轉(zhuǎn)錄組改變景觀，為研究TRP基因在癌癥中的作用機制和治療提供了指導(dǎo)。
結(jié)果：
1、TRP基因跨癌種的基因組變異圖譜
28個TRP通道基因可分為6個家族(圖1A)，序列分析表明同一家族的基因相似性更高。體細胞突變和拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn)：TRP基因在泌尿系癌癥中的突變頻率相對較低，在胸部、消化系、婦科和皮膚癌中較低(圖1B)。分析發(fā)現(xiàn)跨膜區(qū)域的突變更有可能是癌癥中的有害或破壞性突變(圖1C)：eg.在TRPA1中發(fā)現(xiàn)了13個有害突變(圖1D)?？绨┓N的CNV分析發(fā)現(xiàn)TRP基因發(fā)生高頻CNV變異（圖1E；TRPA1, TRPC1, TRPV4, TRPV5, TRPV6表現(xiàn)為擴增，TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPC3呈現(xiàn)高頻CNV缺失）。以上結(jié)果表明TRP基因在癌癥中普遍存在遺傳變異。
2、TRP基因跨癌種的轉(zhuǎn)錄組變異圖譜
研究篩選正常樣本>5的18種癌癥納入分析，27個TRP基因至少在一種癌癥中差異表達(圖2A)。幾個TRP基因在多種癌癥類型中持續(xù)上調(diào)或下調(diào)(eg. TPRM2在腫瘤中表達相對較高(圖2A)，在正常組織中有廣泛表達(圖2C)。TRPM2參與ROS過氧化氫誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣增加過程，抑制細胞增殖并增強細胞凋亡。這些觀察結(jié)果表明TRPM2是癌癥中的致癌基因。
此外，TRPM8在肝癌和前列腺中表現(xiàn)出顯著的差異(圖3AD)，TRPM8可作為前列腺癌的潛在分子靶標(biāo)(PMID: 34726597); TRPA1在腸、膀胱、陰道等組織中富集(圖3BE)；TRPM3在腦、腎臟、視網(wǎng)膜和響應(yīng)的組織中也出現(xiàn)表達失調(diào)(圖3CF)。多篇文獻也獲得了跟研究一致的結(jié)果。
3、TRP基因失調(diào)的臨床相關(guān)性
研究者們分析了TRP突變和非突變組臨床特征的差異，發(fā)現(xiàn):
性別、種族、體重層面沒有顯著差異(圖4ABC)；
TRP突變患者有更高的缺氧評分和腫瘤突變負荷(圖4DE；缺氧是腫瘤的分子標(biāo)志)；
TRP突變患者有更高的stage、garde更差的生存(圖4FGHI)。
文章的作者還補充了單個TRP基因表達和不同癌癥的預(yù)后相關(guān)性。分析表明：TRPM2 、TRPA1、TRPM8表達分別與22、16、19種癌癥OS相關(guān)(圖5ABC，TRPM2已被證明參與ROS過程)。獨立數(shù)據(jù)集也驗證了他們與癌癥生存的關(guān)聯(lián)。
4、癌癥中TRP基因關(guān)聯(lián)的通路功能
為了探索TRP基因表達與癌癥通路的相關(guān)性，作者使用GSEA方法量化了樣本通路得分，計算了TRP基因表達與通路得分的相關(guān)性，結(jié)果顯示：27個TRP基因至少與一種癌癥hallmark通路相關(guān)(圖6A)。
研究還發(fā)現(xiàn)多數(shù)TRP基因與G2M檢查點和MYC通路相關(guān)(圖6BC、圖7)：TRPM家族基因更可能與G2M檢查點通路呈正相關(guān)，而TRPC家族基因更可能與通路活性呈負相關(guān)(圖6BC)；MYC基因家族在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵的作用，TRPM家族基因更可能與MYC靶向通路呈正相關(guān)，TRPC家族基因則相反(圖7ABCD)。以上結(jié)果表明TRP基因的表達失調(diào)與患者生存和致癌途徑息息相關(guān)。
5、TRP基因在癌癥中的潛在治療價值
為了探索TRP的臨床意義，作者分析了TRP基因表達與細胞系的藥物活性關(guān)聯(lián)。TRP基因表達與藥物IC50值相關(guān)性(圖8A)；確定了顯著關(guān)聯(lián)的278藥物-TRP關(guān)系對。特別的，分析得到了與已知藥靶(EGFR、BRD2等)相關(guān)的12個TRP基因(TRPC1、TPC3、TRPM7和TRPV2)。TRP基因與臨床可操作基因的相互作用可能會影響靶向藥物的反應(yīng)，預(yù)示著TRP基因在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。
總結(jié)：
看完這篇TRP的泛癌文章是不是收獲頗多，文章是經(jīng)典的泛癌平鋪式分析。作者不僅蹭了去年10月“諾貝爾獎”熱點，還在泛癌的研究中提出了之前在泛癌研究中沒有的“跨膜區(qū)域突變”雖然分析章節(jié)不大但是亮眼，這兩點都是文章以純生信泛癌形式發(fā)表8分的助攻。
想想諾獎也才是去年10月的時候，文章1月投稿5月接收，作者速度嗖嗖的。小編統(tǒng)計了TRP發(fā)表的其它相關(guān)文獻：1篇分型+預(yù)后signature(PMID: 35309940；2022.05；口腔鱗癌；IF：6.684)、1篇預(yù)后signature(PMID: 35140788;2022.01；膀胱癌；IF：4.375)、1篇TRP-lncRNA 預(yù)后signature(預(yù)??；2022.02;乳腺癌)。都是今年上半年發(fā)表的文章，當(dāng)時瞄準(zhǔn)TRP的小伙伴是不是十分慶幸自己的選擇，肯定有這樣的聲音：過半年了TRP是否還有研究的必要？諾獎熱點大家說有沒有呢，關(guān)聯(lián)上文章一開始對TRP的分析，小編個人認為非腫瘤疾病研究TRP可能更佳。生信人公眾號緊跟熱點保持關(guān)注噢！
